Klotho, akzeleriertes Aging und CKD

Das klotho-Gen (KL) wurde ursprünglich in genetisch manipulierten Mäusen als „Alterungs-Suppressor-Gen“ identifiziert, welches bei Überexpression Lebenszeit verlängert, während beim klotho-„Knockout“ ein akzelerier­ter Alterungsprozess einsetzt (Kuro-o M, Nature 390:45-51, 1997).

KL kodiert ein Transmembranprotein, das in erster Linie in der Niere exprimiert wird und dort als obligater Ko-Rezeptor für den Fibroblast Growth Factor-23 (FGF-23) fungiert (Hu MC, Nephrol Dial Transplant 27:2650-2657, 2012; Prié D,Kidney Int 75:882-889, 2009; John GB, Am J Kidney Dis 58:127-134, 2011). FGF-23 ist ein im Knochen produziertes Hormon und wirkt als potenter Inhibitor der tubulären Phosphatreabsorption und der 1,25 Dihydroxy-vitamin D3-Synthese in der Niere. Klotho wird außer in der Niere auch in der Nebenschildrüse exprimiert. Hier vermindert FGF-23 unter physiologischen Bedingungen die Expression und Sekretion von Parathormon (PTH), was zu einer weiteren Suppression der renalen Calcitriol-Synthese führt. Damit sind die klotho-abhängigen FGF23-Effekte Phosphaturie und Calcitriol-Antagonismus, was letztlich eine ausgeprägt negative Phosphatbilanz zur Folge hat. FGF-23 und klotho defiziente Mäuse entwickeln somit eine schwere Hyperphosphatämie, dazu prägen sich zusätzlich noch multiple Phänotypen aus, die einem frühzeitigen generalisierten Alterungsprozess entsprechen, welche jeweils durch die Durchbrechung der Phosphatretention aufgehoben werden können (Hu MC, Nephrol Dial Transplant 27:2650-2657, 2012; Prié D, Kidney Int 75:882-889, 2009; John GB, Am J Kidney Dis 58:127-134, 2011).

Bei Patienten mit chronischen Nierenerkrankungen (chronic kidney disease; CKD) tritt Phosphatretention stadienabhängig regelmäßig auf und ist mit einem erhöhten Mortalitätsrisiko assoziiert (Block GA, J Am Soc Nephrol 15:2208-2218, 2004; Kestenbaum B, J Am Soc Nephrol 16:520-528, 2005).