Permeabilitätsfaktoren in der FSGS

Die FSGS ist eine Podozythopathie

Die fokal segmentale Glomerulosklerose (FSGS) ist keine einheitliche Erkrankungsentität, sondern eine histopathologische Diagnose, die in der Regel ein Nephrotisches Syndrom verursacht. In der Histologie sieht man eine segmentale Obliteration der glomerulären Kapillaren durch extrazelluläre Matrix. Eine primäre wird von einer sekundären FSGS unterschieden. Zudem gibt es fünf histologische Varianten. Es ist unklar, aus welchen Gründen es zu den unterschiedlichen histologischen Phänotypen kommt. In der Elektronenmikroskopie findet sich eine Schädigung des Podozyten mit einer Retraktion der Podozytenfußfortsätze (D'Agati VD, N Engl J Med 365:2398-2411, 2011).

Podozyten sind hochspezialisierte Zellen, die mit ihren Fußfortsätzen die Schlitzmembran, die trennschärfste Barriere für Proteine bilden. Sie sind für die Aufrechterhaltung der glomerulären Architektur wichtig und bilden Proteine der Schlitzmembran und der glomerulären Basalmembran. Der Verlust von Podozyten durch Ablösung oder Zelltod scheint ein Schlüsselereignis in der Pathogenese des irreversiblen Schadens bei der FSGS zu sein. Die Progression zum terminalen Nierenversagen hängt von dem Ausmaß des Podozytenverlustes ab. Da das Vas efferens die Blutversorgung des peritubulären Gefäßsystems speist, führt die Verödung eines Glomerulus auch zu einem Untergang des sich daran anschließenden tubulären Apparates mit entsprechendem Nierenfunktionsverlust (Pavenstädt H, Physiol Rev 83:253-307, 2003). Experimentelle in vivo Modelle lassen vermuten, dass es nach initialer Podozytenschädigung zu einem Übergreifen der Schädigungsreaktion auf benachbarte Podozyten kommt. Dies könnte den segmentalen Charakter der FSGS erklären. Ob dabei toxische lokale Mediatoren wie Angiotensin II oder der Transforming Growth factor β (TGFβ), die in der Lage sind, einen Podozytentod zu induzieren, eine Rolle spielen ist unklar (Hsu HH, Kidney Int 80:959-969, 2011; Schiffer M, J Clin Invest 108:807-816, 2001; Ichikawa I, Curr Opin Nephrol Hypertens 14: 205–210, 2005). Dies könnte ggf. therapeutische Implikationen haben: ACE-Hemmer/AT1-Blocker gehören zur Basistherapie der FSGS (D'Agati VD, N Engl J Med 365:2398-411, 2011). Der Effekt von Fresolimumab, einem TGFβ-Antikörper, wurde kürzlich in einer Phase-1-Studie bei Patienten mit therapierefraktärer FSGS untersucht; dabei kam es bei 3 von 16 Patienten zu einer starken Abnahme der Proteinurie (Trachtman H, Kidney Int 79:1236-1243, 2011). Die Studie lässt aber keine sicheren Aussagen über die Effektivität der Therapie zu, sodass kontrolliert randomisierte Studien durchgeführt werden müssen.