Neue Einblicke in die Funktion des glomerulären Filters

In der Erforschung der Funktion und Pathophysiologie der glomerulären Filtrationsbarriere gab es in den letzten Jahren herausragende Fortschritte. Dabei wurde durch die Erforschung zum Teil seltener genetischer Erkrankungen ein Zugang im Verständnis der molekularen Details des glomerulären Filters geschaffen. Die menschlichen Nieren produzieren am Tag etwa 180 Liter Primärharn. Dies geschieht durch Filtration von Plasma an der glomerulären Filtrationsbarriere, durch die größere und negativ geladene Proteine im Blut zurückgehalten werden. Die glomeruläre Filtrationsbarriere besteht aus drei Schichten, dem fenestrierten Endo­thel spezialisierter glomerulärer Endothelzellen, der glomerulären Basalmembran und den Fußfortsätzen von Podozyten mit der Schlitzmembran, die Podozytenfortsätze lückenlos verbindet (Pavenstädt H, Physiol Rev 83:253-307, 2003). Die Fußfortsätze der Podozyten sind reißverschlussartig miteinander verzahnt und umwi­ckeln die gesamte Kapillare von außen (Abb. 1). Über Jahrzehnte wurde dieser Filter als passives Sieb betrachtet und diskutiert, welche der beteiligten Schichten nun für die Filtration maßgeblich verantwortlich ist (Farquhar MG, Trans N Y Acad Sci 23:346-351, 1961; Farquhar MG, J Exp Med 113:47-66, 1961; Graham RC, Jr., J Exp Med 124:1123-1134, 1966). Neue Untersuchungen zeigen nun, dass es sich beim glomerulären Filter nicht um ein passives Sieb, sondern um eine hoch dynamische Struktur handelt, an deren Ausgestaltung und Funktion alle drei Schichten, Endothel, Basalmembran und Podozyten, maßgeblich beteiligt sind (Jarad G, Curr Opin Neph­rol Hypertens 18:226-232, 2009).

Der wissenschaftliche Durchbruch bei der Klärung der Frage nach der Funktionsweise des Filters wurde eingeleitet durch die Positionsklonierung des verantwortlichen Gens für das seltene autosomal-rezessive, kongenitale nephrotische Syndrom vom Finnischen Typ im Jahr 1998 (Kestila M, Mol Cell 1:575-582, 1998). Hier konnte gezeigt werden, dass Mutationen im Gen NPHS1 für die Entstehung eines angeborenen schweren nephrotischen Syndroms verantwortlich sind. NPHS1 kodiert für das Membranprotein Nephrin, ein Adhäsionsprotein, welches im Podozyten an der Schlitzmembran lokalisiert ist (Tryggvason K, N Engl J Med 354:1387-1401, 2006). Die Erkenntnis, dass der Ausfall eines Schlitzmembranproteins ein schweres nephrotisches Syndrom zur Folge haben kann, konnte im Mausmodell bestätigt werden und leitete intensive Arbeiten zur Analyse der molekularen Funktion von Nephrin ein.