Das Endothelin-System in der Hypertonie:

1. Pathophysiologische Bedeutung des Endothelin-Systems bei Hypertonie

Endothelin ist ein aus 21 Aminosäuren bestehendes Peptid, das in 3 Isoformen (Endothelin-1, Endothelin-2 und Endothelin-3) existiert. In der menschlichen Zirkulation ist ausschließlich Endothelin-1 vorhanden, obwohl im Genom die genetische Information für alle 3 Isoformen verfügbar ist (Yanagisawa M, Proc Natl Acad Sci USA 85:6964-7, 1988). Endothelin wird aus Pro-Endothelin über Big-Endothelin zu dem aktiven Endothelin-1 katalysiert, für die Konversion von Big-Endothelin zu Endothelin ist ein Endothelin-converting-Enzym (ECE) verantwortlich. Ein Großteil des vom Gefäßendothel gebildeten Endothelins wird abluminal sezerniert, um dort mit der glatten Gefäßmuskulatur zu interagieren (Wagner OF, J Biol Chem 267:16066-8, 1992). Endothelin vermittelt seine Wirkung überwiegend über ETA-Rezeptoren und ETB-Rezeptoren (Wenzel, RR, Curr Hypertension Rep 1:79-87, 1999; Wenzel RR, The Endothelium in Cardiovascular Disease, 129-147, 1995; Wenzel RR, Hypertension 23:581-586, 1994; Wenzel RR, Br J Clin Pharmacol 52:151-157, 2001; Wenzel RR, Pharmacogenetics 12:489-495, 2002; Yanagisawa M, Proc Natl Acad Sci U S A 85:6964-6967, 1988; Yanagisawa M, Nature 332:411-415, 1988; Yanagisawa M, Trends Pharmacol Sci 10:374-378, 1989). Die Stimulation von ETA-Rezeptoren führt zu einer ausgeprägten Vasokonstriktion der glatten Gefäßmuskulatur, während ETB-Rezeptoren vor allem auf dem Gefäßendothel lokalisiert sind und zur Freisetzung von Vasodilatatoren (Prostaglandinen und Stickstoffmonoxid, Nitric oxide NO) führen. Außerdem wird über Endothelin-Rezeptoren auf dem Gefäßendothel die Freisetzung von Bradykinin stimuliert. Die Abb.1 stellt schematisch die Wirkung des Endothelin-Systems (ETS) und dessen Interaktionen mit anderen pressorischen Systemen dar.

Verschiedene Mechanismen und Mediatoren können die Freisetzung und Synthese von Endothelin unter in vitro-Bedingungen stimulieren; hierzu gehören Angiotensin-II, Arginin, Vasopressin, Thrombin, aber auch Endothelin selber, Stickstoffmonoxid (NO) hingegen hemmt die Synthese von Endothelin (Boulanger CM, Circ Res 68:1768-1772, 1991). Der stärkste Reiz für die Freisetzung von Endothelin ist jedoch die Hypoxie, die zu einem ausgeprägten Anstieg der Plasmaendothelinspiegel bei Tieren, aber auch beim Menschen führt (Aversa CR, Am J Physiol 273:L848-855, 1997; Elton TS, Am J Physiol 263:R1260-1264, 1992; Goerre S, Circulation 90:359-364, 1994; Noll G, Circulation 93:866-869, 1996; Wenzel RR, Curr Hypertension Rep 1:79-87, 1999) Tatsächlich kann man auch bei gesunden Probanden durch hypoxische Bedingungen eine Zunahme der Plasmaendothelinspiegel auslösen (Noll G, Circulation 93:866-869, 1996). Lässt man gesunde, junge, normotensive Probanden für etwa 8 Minuten ein Gasgemisch einatmen, welches einen erniedrigten Sauerstoffgehalt enthält (entspr. der Luftzusammensetzung in etwa 4.000 m Höhe), so kommt es bei diesen gesunden Probanden zu einer deutlichen und signifikanten Zunahme der Plasmaendothelinspiegel (Noll G, Circulation 95:2286-2292, 1997). Interessanterweise kommt es hierbei parallel zu einer ausgeprägten Zunahme des Blutdrucks und der Sympathikusaktivität, wie man durch mikroneurographische Untersuchungen messen kann (Noll G, Circulation 95:2286-2292, 1997). Der hier zugrunde liegende Mechanismus ist bis heute nicht vollständig aufgeklärt.