Pathomechanismen der extraossären Kalzifikation

In den vergangenen 10 Jahren hat sich ein völlig neues Verständnis hinsichtlich der Pathophysiologie von Gefäßverkalkungsprozessen entwickelt. Das Ausmaß der extraossären Verfügbarkeit von Calcium (Ca) und Phosphat (P) ist dabei weiterhin ein relevanter Einflussfaktor, jedoch handelt es sich bei der Entstehung kardiovaskulärer Kalzifikationen keineswegs ausschließlich um die Konsequenz eines erhöhten Ca x P-Produkts. Je mehr Fragen in diesem Kontext beantwortet werden konnten, umso mehr neue unbeantwortete Fragen wurden wiederum generiert. Komplexe Dysregulationen von Verkalkungsinhibitoren und -induktoren, aktive zelluläre Prozesse sowie ein balanciertes Gleichgewicht von Vitamin D-Verfügbarkeit sind Determinanten dieser Verkalkungsprozesse und potentielle Targets für zukünftige Therapiestrategien.

Einem erst in den vergangenen 3 Jahren mehr im Detail verstandenen Regulationssystem entspricht die Fibroblast-Growth-Factor-23 (FGF-23)/Klotho-Achse (Tabelle 1). FGF-23 ist ein prototypisches phosphatregulierendes Protein (Phosphatonin), welches als Kerneffekte eine Phosphaturie und eine Suppression der Synthese von 1,25-(OH)2-Vitamin D3 bewirkt (Liu S & Quarles LD, J Am Soc Nephrol 18:1637-1647, 2007). Überexpression von FGF-23 in transgenen Tieren verursacht somit Hypophosphatämie, einen sekundären Hyperparathyreoidismus, Osteomalazie bzw. Rachitis, eine FGF-23-Defizienz in Knockout-Tieren führt umgekehrt zur Hyperphosphatämie, Hypervitaminose D sowie zu Weichteil-, Organ- und Gefäßkalzifikationen (Larsson T, Endocrinology 145:3087-3094, 2004; Stubbs JR, J Am Soc Nephrol 18:2116-2124, 2007). Klinische FGF-23-assoziierte Krankheitsbilder sind beispielsweise alle Formen der hypophosphatämischen Rachitis (FGF-23-Überschuss) und die familiäre tumorale Kalzinose (FGF-23-Defizienz).