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Ausgabe 2/04

Sind antiinflammatorische Therapiestrategien bei Sepsis wirkungslos?

Autor

Recombinant human platelet-activating factor acetylhydrolase for treatment of severe sepsis: Results of a phase III, multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled, clinical trial.

Opal S, Laterre PF, Abraham E, et al.                                                                                                                       Crit Care Med 2004; 32:332-41

Division of Infectious Diseases, Brown Medical School, Providence, RI, USA.

OBJECTIVE: Platelet-activating factor (PAF) and structurally-related oxidized phospholipids are proinflammatory mediators in systemic inflammatory states such as severe sepsis. The enzyme platelet-activating factor acetylhydrolase (PAF-AH) rapidly degrades PAF and oxidized phospholipids into inactive metabolites. Reduced PAF-AH activity has been observed in patients with severe sepsis and may contribute to their systemic inflammatory response and organ dysfunction. A previous clinical trial with recombinant human PAF-AH (rPAF-AH, Pafase) suggested that this treatment may decrease 28-day all-cause mortality in patients with severe sepsis. The current study was undertaken to confirm this result.
DESIGN: A prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter, international trial.
SETTING: One hundred forty-six intensive care units from nine countries.
PATIENTS: Approximately 2,522 patients were planned to be enrolled < or =12 hrs after the onset of severe sepsis. Eligible patients were randomized to receive either rPAF-AH 1.0 mg/kg or placebo administered intravenously once daily for five consecutive days.
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: The study was terminated based on the recommendation of an independent data and safety monitoring committee after the second of three planned interim analyses, and the enrollment of 1,425 patients. rPAF-AH treatment was well tolerated among the 1,261 patients included in the interim analysis (643 rPAF-AH and 618 placebo), but did not decrease 28-day all-cause mortality compared with placebo (25% for rPAF-AH vs. 24% for placebo; relative risk, 1.03; 95% confidence interval, 0.85-1.25; p = .80). There were no statistically significant differences between treatment groups in any of the secondary efficacy end points. The overall incidence of adverse events was similar among rPAF-AH and placebo-treated patients, and no rPAF-AH-treated patients developed antibodies to PAF-AH.
CONCLUSIONS: rPAF-AH was well tolerated and not antigenic, but did not decrease 28-day all-cause mortality in patients with severe sepsis.

Weil unsere Vorstellungen zu Pathophysiologie der Sepsis nach wie vor von einer wichtigen Rolle des Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) ausgehen, wurde in der vorliegenden Studie das den PAF-abbauende Enzym, die PAF-Acetylhydrolase (PAF-AH) als antiinflammatorische Strategie klinisch erprobt. Dies, obwohl zuvor Behandlungsversuche mit PAF-Rezeptor-Antagonisten fehlgeschlagen haben.

Die PAF-AH ist ein Enzym, das die Hydrolyse von Acetylesterverbindungen katalysiert, die Familie der PAF-AHs besteht aus zwei intrazellulären Isoformen (Ib und II) und einer sezernierten Isoform (Plasma). Diese zeigen Unterschiede in biochemischen Charakteristika und Struktur. Plasma PAF-AH und die intrazelluläre Isoform II bauen nicht nur PAF ab, sondern auch andere oxydierte Phospholipide, die wichtige biologische Wirkungen erzeugen. Plasma PAF-AH wurde in Zusammenhang mit einer Reihe entzündlicher Erkrankungen einschließlich der Sepsis, gebracht, weil die Plasma PAF-AH Aktivität bei diesen Erkrankungszuständen abnimmt. Wenn, umgekehrt, die enzymatische Aktivität durch genetische Defekte reduziert ist, wie z.B. vereinzelt bei Japanern, so entwickeln sich vermehrt entzündliche Gefäßerkrankungen, was ebenfalls eine Verbindung von Plasma PAF-AH zur Entzündung herstellen lässt. Die Verabreichung von rekombinanter (r) Plasma PAF-AH und der Gentransfer mit plasmatischer PAF-AH war im Tiermodell bei verschiedenen Entzündungsmodellen erfolgreich, weshalb die Untersuchung einer eventuellen klinischen Wirksamkeit von rPAF-AH bei der schweren Sepsis des Menschen nahe lag.

Eine weitere Überlegung lies die Untersuchung der Wirksamkeit einer rPAF-AH Substitution bei Sepsis sinnvoll erscheinen: Plasmatische PAF-AH liegt in Zirkulation hauptsächlich an die Lipoproteinpartikel, LDL und HDL, gebunden vor und hat dort die physiologische Aufgabe, Lipide vor Oxydation zu schützen. Oxidierte Lipide können wesentlich zur endothelialen Dysfunktion bei systemischer Entzündung beitragen. Der Abfall zirkulierender Lipoproteinspiegel in der Sepsis dürfte für den Abfall der Plasma PAF-AH mitverantwortlich sein, zumal auch beobachtet wurde, dass Entzündung an sich die PAF-AH Freisetzung aus Makrophagen fördert. Ob eine Inaktivierung von Endotoxin durch Bindung an Lipoproteinpartikel durch einen veränderten Gehalt an PAF-AH in den Lipoproteinpartikel beeinflusst wird, ist nicht bekannt.

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Tags: intensiv-news sepsis inflammation antiinflammation 

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