Das Endothel als Motor der Sepsis?

Unter physiologischen Bedingungen üben Endothelzellen eine Reihe von Funktionen aus, die für den Erhalt der Homöostase von Bedeutung sind: Hierzu gehört die Hemmung der Blutgerinnung, die Koordination der Migration von Zellen aus dem Blut in das Gewebe, die Expression endothelialer Adhäsionsmoleküle, die Synthese chemotaktisch wirksamer Zytokine und Chemokine sowie die Regulation der Mikrozirkulation und der Gefäßpermeabilität.

Antikoagulative Eigenschaften des Endothels

Zu den wichtigsten antikoagulativen Eigenschaften gehört die spezifische Bindung von Thrombin an Thrombomodulin, das in der Zellmembran des Endothels eingelagert ist, wodurch die Aktivierung von Protein C erfolgt [Esmon FASEB J 1995; 9:946] (Abb. 1), das seinerseits wiederum die Faktoren Va und VIIIa des Gerinnungssystems inaktiviert. Außerdem besitzen Endothelzellen Proteoglykane auf ihrer Oberfläche, die die Gerinnungsinhibitoren Antithrombin III und Tissue factor pathway inhibitor (TFPI) binden und in ihrer Wirkung verstärken können [Mertens J Biol Chem 1992; 267:20435]. Endothelzellen setzen geringe Mengen an Tissue-type plasminogen activator (t-PA) frei, das für die Aktivierung von Plasminogen verantwortlich ist und die fibrinolytische Gesamtaktivität bestimmt. Zusätzlich inhibieren Endothelzellen die Thrombozytenaggregation durch Synthese von Prostazyklin und Stickstoffmonoxid (NO).

Die Aktivierung des Endothels

Nach Stimulation durch Zytokine, wie zum Beispiel Tumor Nekrose Faktor-alpha (TNF-a), Interleukin-1b (IL-1b) und IL-1a sowie nach Interaktion mit aktiviertem Komplement kann sich die Funktion des Endothels grundlegend ändern, was unter dem Begriff "Aktivierung" zusammengefasst werden kann.

Im Rahmen dieser Aktivierung verändert sich die Oberflächenstruktur der Endothelzelle zugunsten prokoagulatorischer Mechanismen mit dem Ziel, den Infektionserreger lokal einzudämmen. IL-1, TNF-a oder Endotoxin sind Trigger für die Synthese des prokoagulatorisch wirksamen Tissue factors (TF)/Gewebethromboplastins auf der Endothelzelloberfläche, verbunden mit dem Verlust der antikoagulativ wirksamen Oberflächenstrukturen [Moore J Clin Invest 1987; 79:124] (Abb. 1). Der extrinsische Weg der Gerinnungskaskade wird durch die Interaktion des Gewebethrom-boplastins mit Faktor VII eingeleitet und führt zur Generierung der aktiven Proteasen Faktor VIIa, Faktor Xa und Thrombin. Thrombin aktiviert die Endothelzelle durch sogenannte Protease-aktivierbare Rezeptoren (PAR), von denen vier verschiedene Subtypen identifiziert wurden [Preissner J Pathol 2000; 190:360]. Nach Stimulation der Protease-aktivierbaren Rezeptoren durch Thrombin beginnt die Endothelzelle Adhäsionsmoleküle zu exprimieren [Kaplanski Blood 1998; 92:1259] und eine Vielzahl proinflammatorischer Mediatoren, wie IL-8 und Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1), zu synthetisieren [Riewald Science 2002; 296:1880].