Renin-Inhibitoren:

Das Renin-Angiotensin-System

Das Renin-Angiotensin-System (RAS) spielt eine herausragende Rolle in der Pathogenese der arteriellen Hypertonie und der Progression chronischer Nierenerkrankungen. Durch Hemmung des Angiotensin-Konversionsenzyms oder Blockade des Angiotensin-II-Typ-I-Rezeptors ist es gelungen, die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität signifikant zu senken. Neben diesen pharmakologischen Angriffspunkten im Verlauf oder am Ende der RAS-Kaskade, wurde seit mehr als 30 Jahren versucht, am Beginn („upstream“) der Kaskade zu intervenieren. Dies ist umso bedeutender, je mehr bioaktive Angiotensin-Peptide (Ang II, Ang III, Ang IV, Ang 1-7) und Angiotensin-II-Rezeptoren (AT1, AT2, AT4, mas-Rezeptor) beschrieben werden und das System immer komplexer gestalten.

Der (Pro)Renin-Rezeptor

Renin als Zielmolekül ist attraktiv, weil es das limitierende Enzym für die Angiotensin-II-Bildung ist und eine hohe Substratspezifität für Angiotensinogen besitzt. Renin wird von der Niere als aktives Enzym, von anderen Geweben wie Auge und Nebenniere als Prorenin freigesetzt. Der Renin-Rezeptor wurden erstmalig von Nguyen kloniert (Ngu yen G, J Clin Invest 109:1417-1427, 2002) und wird von verschiedenen Zellen exprimiert. Die Aktivierung von Prorenin kann sowohl nicht-proteolytisch (Kühlen oder Ansäuern) oder enzymatisch durch Abtrennung des Prosegments erfolgen (Luft FC, Kidney Int 73:679-683, 2008). Die Affinität von Prorenin, an den Rezeptor zu binden, ist 2,5fach höher als die von Renin. Die Bindung von Prorenin an den (Pro)Renin-Rezeptor triggert zwei unterschiedliche Signalwege: Zum einen die Angiotensin-II-abhängige Kaskade als Folge einer Konversion von Prorenin in die aktive Form durch eine Konformationsänderung des Moleküls („handle region“), zum anderen einen Angiotensin-II-unabhängigen intrazellulären Signalweg, der ERK-1/2 (extrazellulär regulierte Kinase) aktiviert (Ichihara A, J Am Soc Hypertension 2:15-19, 2008).