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Die "künstliche Leber"

Eine unendliche Geschichte?


Artificial and Bioartificial Support Systems for Acute and Acute-on-Chronic Liver Failure. A Systematic Review.

Kjaergard LL, Liu J, Als-Nielsen B, et al.                                                                                                                                 JAMA 2003; 289:217-22

The Cochrane Hepato-Biliary Group, The Copenhagen Trial Unit, Centre for Clinical Intervention Research, Copenhagen University Hospital, H:S Rigshospitalet, Blegdamsvej 9, DK-2100, Copenhagen, Denmark.

CONTEXT: Artificial and bioartificial support systems may provide a "bridge" for patients with severe liver disease to recovery or transplantation.
OBJECTIVE: To evaluate the effect of artificial and bioartificial support systems for acute and acute-on-chronic liver failure.
DATA SOURCES: Randomized trials on any support system vs standard medical therapy were included irrespective of publication status or language. Nonrandomized studies were included in explorative analyses. Trials were identified through electronic searches (Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register, Cochrane Library, MEDLINE, EMBASE, and the Chinese Medical Database), bibliographies, and contact with experts. Searches were conducted of the entire databases through September 2002.
STUDY SELECTION: Of 528 references identified, 12 randomized trials with 483 patients were included. Eight nonrandomized studies were included in explorative analyses.
DATA EXTRACTION: Data were extracted and trial quality was assessed independently by 3 reviewers (L.L.K., J.L., B.A-N.). The primary outcome measure was all-cause mortality. Results were combined on the risk ratio (RR) scale. Random-effects models were used. Sources of heterogeneity were explored through meta-regression and stratified meta-analyses.
DATA SYNTHESIS: Of the 12 trials included, 10 assessed artificial systems for acute or acute-on-chronic liver failure and 2 assessed bioartificial systems for acute liver failure. Overall, support systems had no significant effect on mortality compared with standard medical therapy (RR, 0.86; 95% confidence interval [CI], 0.65-1.12). Meta-regression indicated that the effect of support systems depended on the type of liver failure (P =.03). In stratified meta-analyses, support systems appeared to reduce mortality by 33% in acute-on-chronic liver failure (RR, 0.67; 95% CI, 0.51-0.90), but not in acute liver failure (RR, 0.95; 95% CI, 0.71-1.29). Compared with randomized trials, nonrandomized studies produced significantly larger estimates of intervention effects (P=.01).
CONCLUSIONS: This review suggests that artificial support systems reduce mortality in acute-on-chronic liver failure compared with standard medical therapy. Artificial and bioartificial support systems did not appear to affect mortality in acute liver failure.


Das Leberversagen stellt aufgrund seiner kritischen Prognose eine extreme therapeutische Herausforderung dar. Letalitätsraten von über 80% bei der seltenen akuten (fulminanten) Verlaufsform konnten erst durch Einführung der notfallmäßigen Transplantation reduziert werden. Trotzdem versterben viele Patienten bereits vor der Transplantation an Hirnödem und Multiorganversagen. Patienten mit akuter Dekompensation bei chronischem Leberversagen weisen ebenfalls extreme Mortalitätsraten auf. Hier ist eine notfallmäßige Transplantation aufgrund der höheren Inzidenz (Organmangel) und der Häufigkeit bakterieller Infektionen nicht möglich. Die hepatische Enzephalopathie ist eine Komplikation beider Erkrankungen. Sie stellt bei akutem Leberversagen die dominierende Todesursache dar, während sie bei akuter Dekompensation chronischer Lebererkrankungen prinzipiell reversibel ist und kaum zur gefürchteten Hirnschwellung führt.

Die heute vorherrschende Interpretation der hepatischen Enzephalopathie als "endogene Intoxikation" bestand bereits in der Antike, u.a. bei Galen ("bilis ad caput recurrens deliri causa") und geht im wesentlichen auf Experimente des 19. Jahrhunderts zurück: Nicolai Eck konnte 1877 bei Hunden mit portocavaler Anastomose durch Fleischfütterung Symptome einer hepatischen Enzephalopathie auslösen und vermutete bereits damals eine kausale Rolle von Ammoniak, dem wichtigsten Toxin des Leberversagens. Die Ammoniak-Hypothese wurde jedoch aufgrund der oft variablen Assoziation zwischen Plasmakonzentrationen und Enzephalopathie lange vernachlässigt. Erst 1999 wurde ein kausaler Zusammenhang zwischen hohen arteriellen Ammoniakkonzentrationen und dem Auftreten zerebraler Herniation zweifelsfrei aufgezeigt (Clemmessen 1999), was zur Renaissance einer modifizierten Ammoniak-Hypothese (Ammoniak-Glutamin-Hypothese) führte. Mittlerweile gilt auch ein Zusammenhang zwischen intrazellulären Glutaminkonzentrationen und der zerebraler Vasodilatation als gesichert.

Weitere pathophysiologische Details sind weniger klar: Ware erkannte 1971 den Zusammenhang zwischen niedrigem Alter (< 30a), prolongiertem Koma (> 24h) und Tod durch Hirnödem bei akutem Leberversagen. In den folgenden Jahrzehnten wurden die bei Leberkoma vermehrten aromatischen Aminosäuren, "Digoxin-like-reactants", endogene Benzodiazepine und weitere Toxine als Auslöser der Enzephalopathie intensiv untersucht. Entsprechende Therapieversuche (verzweigtkettige Aminosäuren, Benzodiazepin-Antagonisten) blieben jedoch zumindest beim akuten Leberversagen weitgehend erfolglos. Zuletzt konnte die Reduktion erhöhten intrakraniellen Drucks durch milde therapeutische Hypothermie demonstriert werden (Jalan 1999).

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