Entdeckung neuer Nierengene

In den USA und Europa ist etwa jeder 10. Mensch in der Allgemeinbevölkerung von einer chronischen Niereninsuffizienz (englisch: chronic kidney disease, CKD) betroffen. Neben den traditionellen kardiovaskulären Risikofaktoren spielen auch genetische Faktoren eine wichtige Rolle in der Pathogenese.

Die Methode der genomweiten Assoziationsstudie (GWAS) ermöglicht die systematische Assoziationsanalyse von über das gesamte Genom verteilten Erbgutvarianten mit Krankheitsmerkmalen. Die mit GWAS identifizierten Genomvarianten haben zwar meist kleine Effekte auf das individuelle Krankheitsrisiko, auf Grund Ihrer Häufigkeit ergeben sich aber wichtige Implikationen für die Allgemeinbevölkerung. In dieser Übersicht werden die neuesten Erfolge dieser Methode in Bezug auf verschiedene Nierenphänotypen und -erkrankungen dargestellt und ein Einblick in aktuelle Initiativen zur genetischen Analyse  manifester Nierenerkrankungen in eigens dafür rekrutierten Patientenkollektiven gegeben.

Motivation für  genetische Untersuchungen von Nierenerkrankungen

Etwa jeder zehnte Mensch in der Allgemeinbevölkerung hat entweder eine eGFR <60 ml/min/1.73 m² oder Zeichen der strukturellen Nierenschädigung mit einer eGFR von noch ≥ 60 ml/min/ 1.73 m² (Levey S, Ann Intern Med 2009; 150:604-612). Diabetes mellitus und arterielle Hypertonie sind bedeutende Risikofaktoren, zudem haben familienbasierte Untersuchungen gezeigt, dass die Höhe der eGFR und der Albuminurie zu über 50% vererbt ist (Übersichtsarbeit zu familienbasierten Studien: Placha, Adv Chronic Kidney Dis 2005; 12:155-1569). Eine Aufschlüsselung der involvierten Genomvarianten könnte somit zu einem besseren Verständnis für die normale Nierenfunktion, für das Entstehen einer CKD und bestimmter Nierenerkrankungen und zu neuen diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten führen.

Aktuelle technische Entwicklungen in der genetischen Forschung

Die zugrundeliegenden Genmutationen seltener genetischer Erkrankungen mit klarem Mendelschem Erbgang (z.B. Autosomal Dominante Polyzys­tische Nierenerkrankung, ADPKD) werden durch systematische genomweite Analysen, der sogenannten Linkage-Analyse, in betroffenen Familien aufgedeckt (Übersichtsarbeit: Hildebrandt F, Lancet 2010; 375:1287-1295).

Bei der systematischen Suche nach Genomvarianten, die die Variation bestimmter Phänotypen wie eGFR und Albuminurie oder das Risiko für CKD in der Allgemeinbevölkerung oder terminale Niereninsuffizienz in großen Kollektiven unverwandter Personen erklären, wird derzeit die seit 2005 verfügbare Technologie der GWAS angewandt. Hierbei werden mehrere Millionen genomweit verteilte Einzelnukleotidpolymorphismen (englisch: single nucleotide polymorphism, SNP) auf ihre Assoziation mit den Phänotypen in Regressionsanalysen untersucht. Dabei können Stichproben der Allgemeinbevölkerung (z.B. KORA oder Framingham-Studie) oder krankheitsbasierte Kollektive (z.B. Fall-Kontroll-Studien für die membranöse Nephropathie oder diabetische Nephropathie) untersucht werden.