Anämie bei diabetischer Nephropathie

Chronische Komplikationen als Folge des Diabetes haben viele Ursachen. Jahrzehnte lang erhöhte Blutglukosewerte sind jedoch der wesentliche ursächliche Faktor. Entsprechend reduziert eine optimale Blutzuckereinstellung Diabetes-assoziierte Komplikationen, verhindert sie aber nicht. Ein zweiter wesentlicher ursächlicher Faktor für Diabetes-assoziierte Komplikationen ist die Hypertonie. Auch durch eine optimale Blutdruckeinstellung werden Diabetes-assoziierte Komplikationen reduziert, aber nicht verhindert. Folglich müssen weitere Faktoren für Diabetes-assoziierte Komplikationen bei Patienten mit langjähriger Diabetesanamnese verantwortlich sein.

Hyperglykämie induziert auf zellulärer Ebene einen Zustand der Hypoxie (Williamson JR, Diabetes 42:801-813, 1993).

Hypoxie führt zu einer adaptiven zellulären Antwort, vermittelt durch den heterodimeren Transkriptionsfaktor HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1), der aus den beiden Untereinheiten HIF-1α und ARNT (aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) besteht. Die HIF-1-Aktivität ist abhängig von der Degradation von HIF-1α, die unter Normoxie- und Hypoxie-Bedingungen unterschiedlich ist. Die molekulare Basis der HIF-1α-Degradation beruht auf der Sauerstoffabhängigen Hydroxylierung eines von zwei Prolinresten im HIF-1-Molekül (Ivan M, Science 292:468-472, 2001; Jaakkola P, Science 292:468-472, 2001) durch spezifische Prolyl-4-Hydroxylasen (Bruick RK, Science 294:1337-1340, 2001; Epstein AC, Cell 107:43-45, 2001; Ivan M, Proc Natl Acad Sci USA 99:13459-13464, 2002). In hydroxylierter Form bindet HIF-1α an das von-Hippel-Lindau-Suppressorprotein und wird proteasomal degradiert (Huang LE, Proc Natl Acad Sci USA 95:7987-7992, 1998; Kallio PJ, J Biol Chem 274:6519-6525, 1999). Hypoxie ist jedoch nicht der einzige Faktor, der die Expression und Funktion von HIF-1α reguliert. HIF-1α wird auch von Insulin, IGF-I (insulin like growth factor-1), IGF-II, AGEs (advanced glycation end-products) und vom Blutzuckerspiegel beeinflusst (Zelzer E, EMBOJ 17:5085-5094, 1998; Feldser D, Cancer Res 59:3915-3918, 1999; Treins C, J Biol Chem 43836-43841, 2001; Catrina SB, Diabetes 53:3226-3232, 2004).