INTENSIV-News
Hypoglycemic neuronal death is triggered by glucose reperfusion and activation of neuronal NADPH oxidase.
Suh
SW, Gum ET, Hamby AM, et al. J Clin Invest 2007; 117:910-8
Department of Neurology, UCSF, and Veterans Affairs Medical Center, San Francisco, California 94121, USA.
Hypoglycemic
coma and brain injury are potential complications of insulin therapy.
Certain neurons in the hippocampus and cerebral cortex are uniquely
vulnerable to hypoglycemic cell death, and oxidative stress is a key
event in this cell death process. Here we show that hypoglycemia-induced
oxidative stress and neuronal death are attributable primarily to the
activation of neuronal NADPH oxidase during glucose reperfusion.
Superoxide production and neuronal death were blocked by the NADPH
oxidase inhibitor apocynin in both cell culture and in vivo models of
insulin-induced hypoglycemia. Superoxide production and neuronal death
were also blocked in studies using mice or cultured neurons deficient in
the p47(phox) subunit of NADPH oxidase. Chelation of zinc with calcium
disodium EDTA blocked both the assembly of the neuronal NADPH oxidase
complex and superoxide production. Inhibition of the hexose
monophosphate shunt, which utilizes glucose to regenerate NADPH, also
prevented superoxide formation and neuronal death, suggesting a
mechanism linking glucose reperfusion to superoxide formation. Moreover,
the degree of superoxide production and neuronal death increased with
increasing glucose concentrations during the reperfusion period.
These
results suggest that high blood glucose concentrations following
hypoglycemic coma can initiate neuronal death by a mechanism involving
extracellular zinc release and activation of neuronal NADPH oxidase.
Die „intensive Insulintherapie“ zur Aufrechterhaltung einer
Normoglykämie bei Intensivpatienten macht nach der VISEP-Studie
(Brunkhorst FM; N Engl J Med 2008; 358:125) und anderen Negativstudien
(Treggiari MM; Crit Care 2008; 12: R29) harte Zeiten durch. Viele
Stationen sind wieder von einer strengen Blutzuckereinstellung bzw. dem
Ziel der „Normoglykämie“ abgegangen.
Einer der Gründe für diese skeptische bis ablehnende Haltung ist die
Beobachtung in einigen Studien, dass die „intensive Insulintherapie“ die
Hypoglykämierate zum Teil drastisch erhöht. In der VISEP-Studie war die
Hypoglykämie ein unabhängiger Prädiktor für das Versterben.
Verschiedentlich wurde diskutiert, dass diese Negativeffekte einer
Hypoglykämie die möglichen positiven Effekte einer Normoglykämie (die in
Tierexperimenten ganz eindeutig und überzeugend nachgewiesen wurden),
zunichte machen könnten.
Dieser negative prognostische Effekt
einer Hypoglykämie ist insoferne erstaunlich, als die klinisch meist zu
beobachtenden Glukosekonzentrationen nicht so tief sind, um zelluläre
Schäden zu induzieren (Cryer PE; J clin Invest 2007; 117:868). Bis in
tiefe Blutzuckerbereiche von 20 mg/dl sind nur funktionelle Änderungen
zu erwarten, eine Zellnekrose tritt nur bei noch niedrigeren Werten auf.
Möglicherweise, und dies legt diese tierexperimentelle Arbeit von Suh
und Mitarbeitern nahe, ist nicht so sehr die Hypoglykämie gefährlich,
sondern eher die Art, wie wir sie in der Klinik korrigieren.
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