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Das NO-Paradoxon bei Sepsis

Ist die Kombination Vasokonstriktor und Vasodilatator das Optimum?


Effects of vasopressin, norepinephrine and L-arginine on intestinal microcirculation in endotoxemia.

Nakajima Y, Baudry N, Duranteau J, et al.                                                                                                               Crit Care Med 2006; 34:1752-7

From Departement d'Anesthesie-reanimation et Laboratoire d'Anesthesie, Universite Paris XI UPRES EA392, CHU Le Kremlin-Bicetre, France.

OBJECTIVE: The effects of vasopressin, norepinephrine and L-arginine alone or combined on intestinal microcirculation were evaluated in the septic mouse by intravital microscopy, with which we measured the erythrocyte flux and velocity in villus tip arterioles and the density of perfused villi.
DESIGN: Controlled animal study.
SETTING: University research laboratory.
SUBJECTS: Female BALB/c mice weighing between 18 and 21 g.
INTERVENTIONS: Anesthetized and ventilated mice received at t0 an intravenous injection of Escherichia coli endotoxin (2 mg/kg bolus intravenously), inducing after 1 hr (t60) a decrease in mean arterial blood pressure to 40-50 mm Hg associated with a significant decrease in erythrocyte flux and velocity in villus tip arterioles and in the density of perfused villi. The mice then received a randomly different treatment for endotoxin-induced shock. Treatments consisted in continuous intravenous infusion for 1 hr with either saline (control group), norepinephrine, vasopressin, L-arginine, vasopressin+L-arginine or norepinephrine+L-arginine. The doses of vasopressors (used alone or combined with L-arginine) were titrated to restore mean arterial pressure to the baseline level.
MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: At the end of the treatment (t120), we observed in the control group further decreases in arteriolar flux and velocity and in the density of perfused villi. In the groups treated by a vasopressor alone, mean arterial pressure returned to baseline and there were no additional decreases in arteriolar flux and velocity or in the density of perfused villi. However, these latter three variables did not return to their preshock baseline values. Even though L-arginine did not restore mean arterial pressure, the infusion of L-arginine alone prevented the decrease in flux or erythrocyte velocity occuring between t60 and t120 and conserved to some extent the density of perfused villi compared with that in the control groups. In addition, we found that simultaneous administration of norepinephrine or vasopressin with L-arginine improved all microcirculation variables more efficiently than either vasopressor alone.
CONCLUSIONS: From these data, we conclude that a) restoring mean arterial pressure after 1 hr of endotoxemia was not sufficient to restore ad integrum intestinal mucosa microvascular perfusion; b) L-arginine could have a beneficial effect at the microcirculatory level, which was independent of mean arterial pressure; and c) administration of L-arginine combined with the maintenance of perfusion pressure by vasopressive drugs allowed a better preservation of intestinal microcirculation at an early stage of endotoxemia.


Eines der führenden Dogmen in der Pathophysiologie der Sepsis bzw. des septischen Schocks der letzten Jahre bestand in der Auffassung, dass bei Sepsis eine Überexpression der induzierbaren NO-Synthase zu einer unkontrollierten NO-Freisetzung aus der Aminosäure Arginin führt, die für die Vasoparalyse und Störung der Mikrozirkulation und damit den wesentlichen hämodynamischen Änderungen bei Sepsis verantwortlich zu machen ist. Daher bestand eines der "hoffnungsvollsten" Therapieprinzipien der Sepsis in der Blockade der NO-Freisetzung durch Arginin-Antagonisten, wie L-NAME oder L-NMMA. Bekanntlich hatten die ersten kontrollierten Studien eine erhöhte Letalität unter dieser Therapie ergeben. Dann war man der Meinung, dass nicht ein unspezifischer NO-Synthase-Blocker, der alle drei Isoenzyme, sondern ein spezifischer, der nur das induzierbare Isoenzym (NOS-II) hemmt, die Lösung darstellt. Aber auch dieser Therapieansatz hat zumindest in experimentellen Studien keine positiven Effekte gezeitigt.

Soll man nun bei der Sepsis das NO-System hemmen, oder wäre gar eine gesteigerte NO-Bildung wünschenswert? Diese Frage hat vor allem in der Ernährungstherapie des kritisch Kranken zu heftigsten Diskussionen geführt. Darf eine Arginin-reiche Ernährung (wie etwa manche Präparate einer Immunonutrition) eingesetzt werden oder ist eine Arginin-reiche Ernährung, wie die Gruppe um Heyland predigt, kontraindiziert? Eine Firma nahm sogar ein gut eingeführtes Präparat der Immunonutrition vom Markt (siehe Übersicht Roth E, Wien klin Wochenschr 2005; 117:666).

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Tags: intensiv-news sepsis vasokonstriktor vasodilatator 

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