Regulation von Zelltod und Regeneration beim akuten Nierenversagen

Renale Tubulusepithelzellen sterben beim akuten Nierenversagen (ANV) durch Nekrose oder Apoptose. Die glomerulären Zellen nehmen, abhängig von der Schwere des Insultes, meist geringeren Schaden verglichen mit den Tubulusepithelzellen. Weil üblicherweise nicht alle Tubulusepithelzellen gleich schwer geschädigt sind, reicht das Kontinuum der Störung von geringer Zelldysfunktion bis zum irreversiblen Zelltod (Tabelle 1). Da beim Menschen das ANV normalerweise nicht vorhersehbar und oft multifaktoriell ist, sowie sequenzielle Interventionen, z.B. Nierenbiopsien natürlich nicht möglich sind, wird zur Erforschung der molekularen Pathophysiologie meist das Tiermodell verwendet.

Pathophysiologie des ANV

Bei experimenteller, vierzigminütiger renaler Ischämie kommt es zum reversiblen ANV. Die maximale Auslenkung des Serumkreatinins auf das etwa zehnfache der Norm findet sich 24 Stunden nach Ischämie. Bereits nach drei bis vier Tagen ist dieser Parameter wieder im Normbereich, es finden sich aber bis zur zweiten Woche beträchtliche histopathologische Veränderungen, die vor allem die Tubulusepithelzellen treffen. Viele dieser subvitalen Zellen werden von der Basalmembran ins Tubuluslumen abgeschilfert. Die Morphologie dieser subletal geschädigten Zellen ist zu den vitalen Nachbarzellen deutlich unterschiedlich (Abbildung 1). Die ins Lumen sequestrierten Tubuluszellen werden durch proliferierende Nachbarzellen ersetzt (PCNA Abbildung 1). Dies ist erstaunlich, da sich renale Tubulusepithelzellen normalerweise nicht teilen. Im Vergleich der PCNA (ein Proliferationsmarker) positiven Zellen zu den apoptotischen Zellen wird der Unterschied in der Proteinbiosynthese schon rein morphologisch sichtbar (Abbildung 1). Es besteht kein Zweifel, dass viele dieser avitalen Zellen durch Nekrose zu Grunde gegangen sind. Allerdings weist auch ein beträchtlicher Teil dieser avitalen Zellen Merkmale eines aktiven, apoptotischen Zelltodes auf. Daher ist die früher gebräuchliche morphologische Bezeichnung des funktionellen Zustandes ANV, nämlich "akute Tubulusnekrose", nicht mehr richtig. Anstelle dessen sollte der neutrale Begriff "akuter Tubulusschaden", der die Todesform nicht impliziert, verwendet werden.

Regulation des Zelltodes:

Nekrose:
Nekrose ist ein völlig chaotisches, nicht reguliertes Ereignis, das mit massiver Entzündung einher geht, sowie meist einen ganzen Zellverband betrifft. Eine gezielte molekulare Intervention zur Prävention oder Reduktion der nekrotischen Tubulusepithelzellen beim ischämischen ANV gibt es derzeit nicht. Dies verwundert auch angesichts dieses völlig anarchischen Prozesses nicht. Eine Übersicht über die sequenziellen Ereignisse bei der Nekrose von Tubulusepithelzellen ist in Tabelle 2 zu sehen.