NO - facts and fiction

10 Jahre nach der Erstbeschreibung von inhaliertem Stickoxid (iNO) als selektivem pulmonalem Vasodilatator und nach Jahren intensiver klinischer Erforschung der Verwendung von iNO als Therapeutikum liegt nun die Zulassung der NO-Inhalationstherapie für Neugeborene und Kinder in den USA vor (Dezember 1999-FDA Approval). 1998 wurde der Nobelpreis für Medizin an Ignarro, Furchgott und Murad verliehen, den Entdeckern der fundamentalen physiologischen Bedeutung von NO für die Gefäßregulation des Menschen. Damit ist eine neue Ära der NO-Therapie angebrochen und lässt eine Standortbestimmung gerechtfertigt erscheinen.

Die Beobachtung, dass Inhalation von NO, ein Gas, das bis dahin als toxisches Produkt von Verbrennungsprozessen galt, ein selektiver pulmonaler Vasodilatator ist, war eine Sensation. Bis dahin kämpfte man in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie mit den massiven systemisch-vasodilatierenden Eigenschaften aller bis dahin erhältlichen Medikamente (Nitroglycerin, Ca-Antagonisten, Prostaglandine). Die Umgehung der systemischen Effekte bei gleicher Effektivität in der pulmonalen Strombahn war ein Meilenstein in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie, vor allem bei intensivmedizinischen Patienten, die in vielen Fällen hämodynamisch kompromitiert sind. Im Weiteren erschien die Therapie mit iNO, als physiologische Substitution, da ja NO selbst in der pulmonalen Strombahn ein ubiquitärer Vasodilator ist. Als weitere Studien zeigten, dass iNO nicht nur effektiv gegen die pulmonale Hypertonie wirkt, sondern bei Patienten mit ARDS auch beeindruckende Verbesserung der arteriellen Oxygenierung erzielen kann, schien der breiten klinischen Verwendung von iNO keine Grenzen gesetzt.

Trotz der anerkannten Effektivität der iNO-Therapie in der Behandlung der pulmonalen Hypertonie und der Hypoxämie im ARDS und RDS liegen bis heute keine überzeugenden Studien vor, die eine eindeutige Verbesserung der Überlebensrate in dieser Patientengruppe nachweisen konnten. Einer der Hauptgründe für diese Ergebnisse liegt darin, dass 40% der ARDS-Patienten nicht mit einer Verbesserung der arteriellen Oxygenierung oder der pulmonalen Hypertonie auf die iNO-Therapie reagieren (non-responder). Der Anteil dieser non-responder steigt in der Gruppe von Patienten mit Sepsis oder septischem ARDS auf beinahe 80%. Weiters hat die moderne Intensivmedizin die Mortaliät der Patienten drastisch reduzieren können, was die Ansprüche an das Studiendesign klinischer Studien mit dem Endpunkt Sterblichkeit exorbitant gesteigert hat (so muss man z.B. bei einer Erkrankung mit einer Mortaliät von 10% um eine 30% Reduktion zu zeigen, etwa 10.000 Patienten einschließen).

Es ist ebenso erwähnenswert, dass sich die FDA (zentrale Zulassungsbehörde für Medikamente in den USA) dieser Argumentation angeschlossen hat und für die Zulassung von iNO für Kinder die Reduktion der Verwendung der extrakorporalen Membranoxygenierung in dieser Patientengruppe berücksichtigte. In Zukunft kann damit gerechnet werden, dass genauere Definitionen der Studienpopulation sowie realistischer Studienendpunkte (Beamtungsaufwand, Aufenthaltszeit in der Intensivstation) ein klareres Bild der iNO-Therapie erbringen. Ähnliche Hindernisse haben dazu geführt, dass erst dieses Jahr eine eindeutig positive Survivalstudie bezüglich der Verwendung von kleinen versus großen Tidalvolumina erschien; und dies, obwohl in weiten Teilen Europas und den USA klinisch praktisch niemand mehr diese "high tidal volume” Beatmungsstrategie eingesetzt hat.