Native, aktive und selektive Vitamin D-Präparate und -Rezeptor-Aktivatoren für Patienten mit Niereninsuffizienz

Der Vitamin-D-Rezeptor und seine Aktivatoren

Das größte Vorkommen von 1-Alpha-Hydroxylase für die Umwandlung der Vitamin D-Vorstufe oder des Prohormons (Calcidiol), also 25(OH)-Vitamin D3, in aktives Vitamin D (Calcitriol), also 1,25(OH)2D3, ist im menschlichen Körper in den Nieren zu finden (Holick MF, N Engl J Med 2007; 357:266-281). Zwar kommt die 1-Alpha-Hydroxylase zur parakrinen Aktivierung von Vitamin D auch in vielen Geweben außerhalb der Nieren vor, dennoch sinkt der Spiegel von zirkulierendem 1,25(OH)2D3 signifikant bei abnehmender Nierenfunktion in fortschreitenden Stadien einer chronischen Nierenerkrankung (CKD), was zu einer Hypokalzämie, sekundärem Hyperparathyreoidismus (sHPT) und nachfolgender renaler Osteodystrophie führt (Levin A, Kidney Int 2007; 71:31-38). Vitamin-D-Rezeptoren, deren Aktivierung für den Menschen lebensnotwendig ist, können fast ausschließlich nur durch die „aktiven“ Formen von Vitamin D aktiviert werden, jedoch nicht durch seine Vorstufen oder Prohormone (Kovesdy CP, Kidney Int 2008; 73:1355-1363). Daher wird eine Substitution von aktivem Vitamin D als entscheidender Schritt in der Behandlung von Patienten mit CKD angesehen (Kovesdy CP, Int Urol Nephrol 2008; 40:427-440).

Die Erfindung der synthetischen Formen des aktiven Vitamin D, auch bekannt als Vitamin-D-Rezeptor-Aktivatoren (VDRA), die in den meisten Ländern seit den späten 80er Jahren erhältlich sind (Brown AJ, Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2007; 3:134-144), wird als Wendepunkt in der Geschichte der Nephrologie betrachtet (Kovesdy CP, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:168-173), insbesondere nach dem relativ erfolglosen Versuch vor dieser Zeit, Vorstufen von Vitamin D und Prohormone bei Patienten mit CKD einzusetzen (Berl T, Ann Intern Med 1978; 88:774-780; Malluche HH, Clin Nephrol 1978; 10:219-228). Der Vormarsch der so genannten „selektiven“ Formen der VDRAs mit unterschiedlichen Wirkungen auf verschiedene Vitamin-D-Rezeptoren, die eine verminderte Aktivierung dieser Rezeptoren im Gastrointes­tinaltrakt zur Folge hatte, hat noch dazu beigetragen, die Begeisterung über ihre Anwendung zu vergrößern (Kovesdy CP, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:168-173). In den letzten Jahren wandte sich jedoch ein Teil der Aufmerksamkeit wieder verstärkt der Anwendung inaktiver oder nativer Formen von Vitamin D bei Patienten mit CKD zu, auch als „in der Nahrung vorkommendes“ Vita­min D bezeichnet (National Kidney Foundation I, Kidney Disease-Dialysis Outcome Quality Initiative, Am J Kidney Dis 2003; 42:S1-S202). Die jüngsten Aktivitäten zur erfolgreichen Vermarktung des ersten Modulators kalziumsensitiver Rezeptoren (Kalzimimetikum), der unter dem Namen Cinacalcet bekannt ist, haben zum Entwurf klinischer Studien geführt, in denen Cinacalcet in Kombination mit aktivem Vitamin D gegeben wird (Chertow GM, Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:305-312). Dies hatte unter anderem zur Folge, dass nun zunehmend Verwirrung da­rüber herrscht, ob Wirkstoffe mit inaktivem Vitamin D gegenüber VDRAs besser oder weniger gut zur Behandlung von Patienten mit CKD geeignet sind (Kovesdy CP, Clin J Am Soc Nephrol 2008; 3:168-173).