Cilia meet cancer

Das Nierenzellkarzinom gehört zu den häufigsten bösartigen Tumoren und ist trotz neuer Therapien auch im Jahre 2008 im metastasierten Stadium schwer behandelbar. Dabei wird die größte Zahl dieser Tumoren verursacht durch Verlust der Genfunktion des von Hippel-Lindau-Tumorsuppressorgens (Kim WY, J Clin Oncol 22:4991-5004, 2004). Dieses Gen wurde identifiziert durch Studien des von Hippel-Lindau-Syndroms, einer hereditären Erkrankung, die durch das Auftreten von Tumoren vornehmlich des Gefäßsystems (Hämangioblastome), der Nebenniere (Phäochromozytom) und der Niere (Nierenzellkarzinom) gekennzeichnet ist (Lonser RR, Lancet 361:2059-2067, 2003; Neumann HP, Contrib Nephrol 136:193-207, 2001). Während das von Hippel-Lindau-Syndrom durch eine vererbte Mutation eines der beiden Allele des Tumorsuppressorgens VHL (Kaelin WG, Clin Cancer Res 13:680s-684s, 2007) verursacht wird, liegt dem sporadischen Nierenzellkarzinom meist die somatische Mutation des VHL-Gens zugrunde. Dem VHL-Gen kommt also eine Schlüsselstellung bei der Pathogenese des Nierenzellkarzinoms zu.

Wofür kodiert das VHL-Gen?

Das Genprodukt des VHL-Gens ist das von Hippel-Lindau-Protein pVHL, dessen Funktion Gegenstand aktueller Forschung ist: pVHL ist Teil einer sogenannten E3-Ubiquitinligase und führt Proteine dem proteosomalen Abbau zu (Maxwell PH, Nature 399:271-275, 1999). Dabei bindet pVHL das jeweilige Zielprotein. An dieses wird daraufhin mehrfach das kleine Markerprotein Ubiquitin anknüpft, das als Signal für die Degradationsmaschinerie der Zelle, das sogenannte Proteasom, dient. Dort werden ubiquitinierte Proteine rasch abgebaut. Die bekanntesten Zielproteine, die pVHL-abhängig abgebaut werden, sind die Mitglieder der HIF-Proteinfamilie (Hypoxie induzierbare Faktoren; Gordan JD, Curr Opin Genet Dev 17:71-77, 2007). Diese werden in der Zelle unter Normoxie strikt kontrolliert und kontinuierlich abgebaut. Unter Hypoxie und beim Verlust von pVHL steigt ihr Expressionsspiegel an, und sie führen als Transkriptionsfaktoren zur Expression verschiedener Gene, die die Angiogenese, Erythropoese und Zellproliferation steigern. Auch wenn dieser Signalweg manche Phänomene des von Hippel-Lindau-Syndroms zu erklären vermag, war die Pathogenese des Nierenzellkarzinoms bis vor kurzem vollkommen unverstanden.