Late-breaking Clinical Trials in der Nephrologie

Abatacept bei B7-1-positiver fokal-segmentaler Glomerulosklerose

Die Therapie der fokal-segmentalen Glomerulosklerose (FSGS) ist relativ unspezifisch, häufig nur wenig effizient und nicht selten mit schweren Nebenwirkungen behaftet. Abatacept (CTLA-4–Ig) ist ein Inhibitor des kostimulierenden T-Zell-Rezeptors B7-1 (CD80), der auch von Podozyten bei verschiedenen proteinurischen Nierenerkrankungen exprimiert wird. In der gesunden Niere lässt sich dagegen kein B7-1 nachweisen. Die Autoren konnten B7-1 immunhistochemisch in 13 von 21 (62%) zufällig ausgewählten Nierenbioptaten von nephrotischen Patienten mit Minimal Change Nephropathie bzw. primärer FSGS nachweisen. Bei 5 Patienten mit sekundärer FSGS wurde kein B7-1 auf Podozyten gefunden. Darüber hinaus fand sich bei 4 Nierentransplantierten mit rekurrierender FSGS in jedem Fall eine podozytäre B7-1-Expression, sodass die Autoren davon ausgingen, dass B7-1 im Rahmen der Nierenerkrankung exprimiert wurde. Damit war eine Rationale gegeben, die betroffenen B7-1-positiven Patienten mit nephrotischem Syndrom mit Abatacept zu behandeln, um die B7-1-Aktivität zu blockieren.

Vor diesem Hintergrund entschloss man sich, 5 therapierefraktäre FSGS-Patienten mit Abatacept zu behandeln: 4 nierentransplantierte Patienten mit rekurrierender FSGS und einen Patienten mit Steroid-resistenter primärer FSGS. In allen Fällen konnte eine Remission der Proteinurie erreicht werden.

Mechanistisch gesehen kommt es bei podozytärer B7-1-Expression zur Inaktivierung von β1-Integrin, was mit einer Ablösung der Podozyten von der Basalmembran einhergeht. Durch die Blockade von B7-1 mittels Abatacept kann die Ablösung der Podozyten von der Basalmembran verhindert werden. Bei T-Zellen bindet B7-1 an CD28, CTLA-4 oder PD-L1 mittels seiner extrazellulären Domäne. In Podozyten dagegen ist es der zytoplasmatische Anteil von B7-1, der die Inaktivierung von β1-Integrin vermittelt. Die vorliegenden Befunde weisen darauf hin, dass Abatacept durch Blockade von B7-1 in der Lage ist, die Aktivierung von β1-Integrin in Podozyten wiederherzustellen, und dadurch anti-proteinurische Effekte zu entfalten (Yu CC; N Engl J Med 2013; 369:2416).