INTENSIV-News
Therapeutic Efficacy of L-Ornithine-L-Aspartate Infusions in
Patients With Cirrhosis and Hepatic Encephalopathy: Results of a
Placebo-Controlled, Double-Blind Study
G. Kircheis, R. Nilius, C. Held et al. Hepatology 1997; 25:1351-1360
One hundred twenty-six patients with cirrhosis, hyperammonemia (>50 µmol/L), and chronic (persistent) hepatic encephalopathy (HE), which developed spontaneously without the existence of known precipitating factors, were enrolled in a randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial of intravenously administered L-ornithine-L-aspartate (OA). Patients with subclinical (grade 0, West-Haven criteria) hepatic encephalopathy (SHE), characterized by a prolonged number connection test A (NCT-A) time, and manifest HE (grades I and II, West-Haven criteria) were included in the investigation. The trial was planned as a confirmatory clinical trial. OA administered in a dose of 20 g/d, as well as placebo, were dissolved in 250 mL of 5% fructose and infused intravenously for a period of 4 hours during 7 consecutive days with a superimposed protein load al the end of the daily treatment period. Primary variables were postprandial venous ammonia and NCT-A performance time measured following OA or placebo infusions to evaluate the net effect of the treatment on the prevention of the protein-induced hyperammonemia, and on parameters such as NCT-A influenced by hyperammonemia. Mental state gradation, portal systemic encephalopathy index (PSEI), and fasting ammonia levels were estimated as additional efficacy parameters. The data presented are based on the total study sample (intent-to-treat analysis), which included 63 patients in the placebo group and 63 patients in the OA group. Of the 126 patients, 114 met all the criteria for inclusion and complated the trial and treatment as outlined in the protocol (treated-per-protocol analysis). During baseline, the placebo and treatment groups were homogeneous with regard to mental states, NCT-A performance time, fasting venous blood ammonia levels, and Child-Pugh criteria. Although a slight improvement occurred in the placebo group, NCT-A performance times (p < .001) and postprandial venous ammonia concentrations in the OA-treated group showed improvements in comparison with placebo. In addition, venous fasting blood ammonia concentration (p <.01), mental state gradation (p < .001), and PSEI (p < .01), which includes the mental state gradation, NCT-A time, and postprandial venous ammonia in this trial, improved to a much higher degree in the OA group than in the placebo group. In subgroups retrospectively classified according to their initial mental state gradation, OA showed differential but uniformly significant efficacies in patients with manifest HE with respect to ammonia-lowering, improvement in NCT times, and mental state gradation. In patients with initial SHE, OA revealed differences between the medications in the psychometric test used. Adverse events consisting of mild gastrointestinal disturbances were observed in 3 of the OA-treated patients (5%). OA infusion appears to be a safe, effective treatment of chronic (persistent) manifest HE in cirrhotic patients. Additional investigations are required to assess the efficacy of OA in patients with SHE, as well as in patients with more severe grades of HE.
Die hepatische Enzephalopathie tritt bei 50 – 70 % aller Patienten mit
dekompensierter Leberzirrhose auf und stellt somit eine der
wesentlichsten Komplikationen bei Patienten mit Leberzirrhose dar. Die
5-Jahres Mortalität bei Patienten mit Leberzirrhose und hepatischer
Enzephalopathie-Episoden beträgt ca. 80%, während sie bei Patienten ohne
Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie lediglich zwischen 30 und
45% liegt.
Zur Pathogenese der hepatischen Enzephalopathie
existieren verschiedene Hypothesen. Ammoniak ist das am längsten
bekannte Toxin, daß bei Leberinsuffizienz im Blut akkumuliert, die
Blut-Hirn-Schranke passiert und durch die gestörte osmotische Regulation
der Astroglia, seine neurotoxische Wirkung entfaltet. Die Wertigkeit
der Bestimmung des Ammoniakspiegels im peripheren Blut in Korrelation
mit dem Schweregrad der hepatischen Enzephalopathie ist jedoch
umstritten. Dies mag einerseits mit der unterschiedlichen Abnahmetechnik
(venöse versus arterielle Punktion), mit der präanalytischen Behandlung
der Proben (temperaturabhängiger Anstieg der Ammoniakkonzentration) und
dem Zeitintervall zwischen Abnahme und Analyse der Blutprobe erklärbar
sein. Andererseits besteht ein pH-abhängiges Äquilibrium zwischen
ionisierten (nicht neurotoxischem Anteil) und nicht-ionisiertem Ammoniak
(neurotoxischem Anteil) in Bezug auf die Gesamtammoniakkonzentration.
Bei einer Azidose ist somit der neurotoxische Anteil des gemessenen
Ammoniak-Spiegels geringer, bei einer Alkalose deutlich höher. Unter
Bedachtnahme all dieser Faktoren, erscheint die Ammoniakkonzentration im
Zentralnervensystem die wesentliche Determinante für die klinische
Symptomatik der hepatischen Enzephalopathie. Eigene Untersuchungen
zeigten, daß bei Patienten mit hepatischer Enzephalopathie eine sehr
gute Korrelation zwischen dem pH-abhängigen Ammoniakpartialdruck und dem
Schweregrad der Enzephalopathie besteht. Die Senkung der
Ammoniakkonzentration im Zentralnervensystem erscheint somit die primäre
Zielgröße jeder Therapie der hepatischen Enzephalopathie.
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Tags: intensiv-news hepatologie leberzirrhose heaptische enzephalopathie
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