Europäische Kommission erteilt Upadacitinib (RINVOQ^®) die Zulassung für Behandlung von Erwachsenen mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa

• Die Europäische Kommission erteilt Upadacitinib (RINVOQ^®) die Zulassung zur Behandlung erwachsener Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.¹
  
  

• Grundlage für die Zulassung sind die Ergebnisse von drei Phase‐III-Studien: zwei zur 1 Induktionstherapie, eine zur Erhaltungstherapie.^1,2
  
  
• Upadacitinib erreichte in den Studien den primären Endpunkt der klinischen Remission (gemäß Adapted Mayo-Score) in Woche 8 in den Induktionsstudien und in Woche 52 in der Erhaltungsstudie sowie alle gewerteten sekundären Endpunkte, einschließlich des klinischen Ansprechens und der mukosalen Heilung.^1,2
  
  
• Die Sicherheitsergebnisse bei Colitis ulcerosa entsprachen im Allgemeinen dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib und es wurden keine neuen Sicherheitsrisiken beobachtet.^2,7–10
  
  
• Colitis ulcerosa ist eine immunvermittelte chronisch-entzündliche Darmerkrankung (CED), die zu einer erheblichen Belastung und oft zu einer Behinderung der Patient*innen führen kann.^3-5 Weltweit leben mindestens 6,8 Millionen Menschen mit CED, unter anderem auch Colitis ulcerosa.⁶
  
  
• Die Zulassung stellt für Upadacitinib die fünfte Indikation in der EU dar.

Wien, 27. Juli 2022 – Am 25. Juli erteilte die Europäische Kommission (EK) RINVOQ^® (Upadacitinib 45 mg [Induktionsdosis] und 15 mg und 30 mg [Erhaltungsdosis]) die Zulassung zur Behandlung erwachsener Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer aktiver Colitis ulcerosa, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.#

„Unsere langjährige Erfahrung und unser Engagement in der CED-Forschung haben uns wertvolle Einblicke in die Herausforderungen, denen Colitis ulcerosa-Patient*innen im Alltag gegenüberstehen, ermöglicht, sowie ein tiefgreifendes Verständnis über den anhaltenden Bedarf an zusätzlichen Behandlungsoptionen gegeben“, betont Thomas Hudson, Senior Vice President, Research and Development, und Chief Scientific Officer von AbbVie. „Die heutige Zulassung von Upadacitinib in der EU bedeutet eine wichtige weitere Therapieoption für Patient*innen, deren Behandlungsziele bisher nicht erreicht wurden."

„Colitis ulcerosa begleitet und belastet Patient*innen ein Leben lang. Deshalb benötigen Betroffene unbedingt mehrere Therapiemöglichkeiten – damit sie über den gesamten Zeitraum ihres Lebens mit der chronischen Erkrankung gut versorgt sind. Wir freuen uns, mit der Zulassung von Upadacitinib eine neue Therapieoption anbieten zu können und damit die Chance, das maximale Behandlungsziel einer tiefen und langanhaltenden Remission schnell zu erreichen. Patient*innen sollen nicht Sklaven Ihrer Erkrankung sein, innovative Therapien sind ein elementarer Baustein dies zu ermöglichen“, bestätigt Andrea Maier, Medical Director AbbVie Österreich.

Die EU-Zulassung stützt sich auf Daten aus zwei Induktionsstudien, U-ACHIEVE und U‐ ACCOMPLISH, und der Erhaltungsstudie von U-ACHIEVE.² In allen drei Phase‐III-Studien erreichten signifikant mehr mit Upadacitinib behandelte Patient*innen eine klinische Remission^† – den primären Endpunkt – und alle gewerteten sekundären Endpunkte.

Zulassung von Upadacitinib in der EU bedeutet eine wichtige weitere Therapieoption für Patient*innen, deren Behandlungsziele bisher nicht erreicht wurden.“

„Colitis ulcerosa begleitet und belastet Patient*innen ein Leben lang. Deshalb benötigen Betroffene unbedingt mehrere Therapiemöglichkeiten – damit sie über den gesamten Zeitraum ihres Lebens mit der chronischen Erkrankung gut versorgt sind. Wir freuen uns, mit der Zulassung von Upadacitinib eine neue Therapieoption anbieten zu können und damit die Chance, das maximale Behandlungsziel einer tiefen und langanhaltenden Remission schnell zu erreichen. Patient*innen sollen nicht Sklaven Ihrer Erkrankung sein, innovative Therapien sind ein elementarer Baustein dies zu ermöglichen“, bestätigt Andrea Maier, Medical Director AbbVie Österreich.

Die EU-Zulassung stützt sich auf Daten aus zwei Induktionsstudien, U-ACHIEVE und U‐ ACCOMPLISH, und der Erhaltungsstudie von U-ACHIEVE.² In allen drei Phase‐III-Studien erreichten signifikant mehr mit Upadacitinib behandelte Patient*innen eine klinische Remission† – den primären Endpunkt – und alle gewerteten sekundären Endpunkte.

Klinische Remission^†

• In den Induktionsstudien U-ACHIEVE und U-ACCOMPLISH erreichten 26 % bzw. 33 % der mit Upadacitinib 45 mg behandelten Patient*innen in Woche 8 eine klinische Remission, den primären Endpunkt, gegenüber 5 % bzw. 4 % der Patient*innen unter Placebo.^2,11,12
  
  
• In der Erhaltungsstudie U-ACHIEVE erreichten 42 % bzw. 52 % der mit Upadacitinib 15 mg bzw. 30 mg behandelten Patient*innen in Woche 52 eine klinische Remission, den primären Endpunkt, gegenüber 12 % der Patient*innen unter Placebo.^2,13
  
  
• Darüber hinaus erreichten 57 % bzw. 68 % der Patient*innen unter Upadacitinib 15 mg bzw. 30 mg eine kortikosteroidfreie Remission, definiert als klinische Remission (gemäß Adapted Mayo-Score) und Kortikosteroidfreiheit für ≥ 90 Tage unmittelbar vor Woche 52 bei Patient*innen mit klinischer Remission am Ende der Induktionstherapie, gegenüber 22 % der Patient*innen unter Placebo.2,13

Klinisches Ansprechen und mukosale Heilung^‡,§

• In den Induktionsstudien U-ACHIEVE (Induktion) und U-ACCOMPLISH erreichten 73 % bzw. 74 % der Patient*innen unter Upadacitinib 45 mg in Woche 8 ein klinisches Ansprechen (gemäß Adapted Mayo-Score), gegenüber 27 % bzw. 25 % der Patient*innen unter Placebo. ^1,2,11,12,14
  
  
• In beiden Studien erreichte ein größerer Anteil der Patient*innen ein klinisches Ansprechen gemäß Adapted Partial Mayo-Score (symptomatisches Ansprechen) bereits in Woche 2 (U-ACHIEVE: 60 % vs. 27 %; U-ACCOMPLISH: 63 % vs. 26 %).^1,2,11,12,14
  
  
• Bei 36 % bzw. 44 % der mit Upadacitinib 45 mg behandelten Patient*innen in U-ACHIEVE und U-ACCOMPLISH wurde in Woche 8 eine mukosale Heilung beobachtet, gegenüber 7 % bzw. 8 % der Patient*innen unter Placebo.^1,2
  
  
• In der Erhaltungsstudie wurde in Woche 52 bei 49 % bzw. 62 % der mit Upadacitinib 15 mg bzw. 30 mg behandelten Patient*innen eine mukosale Heilung beobachtet, gegenüber 14 % unter Placebo.^1,2,13
  

„Patient*innen mit Colitis ulcerosa haben erhebliche Einschränkungen in ihrer Lebensqualität unter anderem wegen oft schmerzhafter Symptome, aber auch aufgrund von emotionalen, sozialen und wirtschaftlichen Beeinträchtigungen“, verdeutlicht Séverine Vermeire, Professorin für Gastroenterologie am Universitätsklinikum in Löwen (Belgien). „Upadacitinib hat gezeigt, dass es Patient*innen hilft, in Woche 8 der Induktionstherapie und Woche 52 der Erhaltungstherapie Verbesserungen der Krankheitsparameter wie eine anhaltende klinische Remission und mukosale Heilung zu erreichen. Diese Ergebnisse bedeuten eine vielversprechende neue Behandlungsoption für Patient*innen, die trotz Behandlung mit konventionellen Arzneimitteln oder Biologika weiterhin eine aktive Erkrankung haben.“

In den placebokontrollierten klinischen Studien zur Induktions‐ und Erhaltungstherapie bei Colitis ulcerosa entsprachen die Sicherheitsergebnisse insgesamt generell dem bekannten Sicherheitsprofil von Upadacitinib; es wurden keine neuen wesentlichen Sicherheitsrisiken beobachtet.¹ Die Raten der unerwünschte Ereignisse (UEs) insgesamt, darunter auch schwerwiegende UEs, die zum Absetzen der Behandlung führten, waren unter Upadacitinib niedriger als unter Placebo.¹ Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen (≥ 5 % der Patient*innen) unter Upadacitinib 45 mg, 30 mg oder 15 mg waren Infektionen der oberen Atemwege, erhöhte CPK im Blut, Akne, Neutropenie und Hautausschlag.¹ Schwere kardiovaskuläre Ereignisse, thrombotische Ereignisse, maligne Erkrankungen und gastrointestinale Perforationen wurden selten berichtet.¹

Über die Induktionsstudien U-ACHIEVE und U-ACCOMPLISH sowie die U-ACHIEVE-Erhaltungsstudie^2,10,15,16
Bei den drei Phase-III-Studien handelt es sich um multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Upadacitinib 45 mg einmal täglich als Induktionstherapie und Upadacitinib 15 mg und 30 mg einmal täglich als Erhaltungstherapie bei Patient*innen mit mittelschwerer bis schwerer Colitis ulcerosa. Die Ergebnisse dieser Studien wurden im Mai 2022 im The Lancet veröffentlicht. Weitere Informationen finden Sie auf http://www.clinicaltrials.gov (NCT03006068, NCT03653026, NCT02819635).

Über Upadacitinib
Upadacitinib ist ein selektiver, reversibler JAK-Inhibitor, der von AbbVie-Wissenschaftler*innen entwickelt wurde und derzeit für die Behandlung verschiedener immunvermittelter entzündlicher Erkrankungen untersucht wird.^{1,2,7–10,17,18} In humanzellbasierten Assays inhibiert Upadacitinib bevorzugt JAK1- oder JAK1/3-Signalwege im Vergleich zu anderen Zytokinsignalwegen, die über JAK2-Paare vermittelt werden.¹
Derzeit laufen Phase-III-Studien zu Upadacitinib bei rheumatoider Arthritis, atopischer Dermatitis, Psoriasis-Arthritis, axialer Spondyloarthritis, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa, Riesenzellarteriitis und Takayasu Arteriitis.^{8–10,15–22}

# Diese Zulassung gilt unbeschadet des abschließenden Ergebnisses der laufenden Überprüfung des Sicherheitsprofils gemäß Artikel 20 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, die sich auf Pharmakovigilanzdaten bezieht.

† Klinische Remission (gemäß Adapted Mayo-Score) ist definiert als Stuhlfrequenz-Subscore (SFS) ≤ 1 und nicht größer als der Ausgangswert, rektaler Blutungs-Subscore (RBS) von 0 und endoskopischer Subscore ≤ 1 ohne Friabilität.

‡ Klinisches Ansprechen (gemäß Adapted Mayo-Score) ist definiert als Verringerung gegenüber Baseline von ≥ 2 Punkten und ≥ 30 %, zusätzlich eine Verringerung im RBS von ≥ 1 oder ein absoluter RBS ≤ 1.

§ Mukosale Heilung ist definiert als endoskopischer Subscore ≤ 1 ohne Friabilität.

Referenzen:

1. Fachinformation RINVOQ^®, Stand Juli 2022
2. Danese S, Vermeire S, Zhou W, et al. Upadacitinib as induction and maintenance therapy for moderately to severely active ulcerative colitis: results from three phase 3, multicentre, double-blind, randomised trials. The Lancet. 2022;399(10341):2113-2128. doi:10.1016/S0140-6736(22)00581-5
3. Gajendran M, Loganathan P, Jimenez G, et al. A comprehensive review and update on ulcerative colitis. Dis Mon. 2019;65(12):100851. doi:10.1016/j.disamonth.2019.02.004
4. Crohn’s & Colitis Foundation. The facts about inflammatory bowel diseases. Crohn’s & Colitis Foundation. Published November 2014. Accessed August 13, 2021. https://www.crohnscolitisfoundation.org/sites/default/files/2019-02/Updated%20IBD%20Factbook.pdf
5. Mehta F. Report: economic implications of inflammatory bowel disease and its management. Am J Manag Care. 2016;22(3 Suppl):51-60.
6. Alatab S, Sepanlou SG, Ikuta K, et al. The global, regional, and national burden of inflammatory bowel disease in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5(1):17-30. doi:10.1016/S2468-1253(19)30333-4
7. Mease PJ, Lertratanakul A, Anderson JK, et al. Upadacitinib for psoriatic arthritis refractory to biologics: SELECT-PsA 2. Annals of the Rheumatic Diseases. 2021;80(3):312-320. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218870
8. Guttman-Yassky E, Teixeira HD, Simpson EL, et al. Once-daily upadacitinib versus placebo in adolescents and adults with moderate-to-severe atopic dermatitis (Measure Up 1 and Measure Up 2): results from two replicate double-blind, randomised controlled phase 3 trials. The Lancet. 2021;397(10290):2151-2168. doi:10.1016/S0140-6736(21)00588-2
9. van der Heijde D, Song IH, Pangan AL, et al. Efficacy and safety of upadacitinib in patients with active ankylosing spondylitis (SELECT-AXIS 1): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2/3 trial. Lancet. 2019;394(10214):2108-2117. doi:10.1016/S0140-6736(19)32534-6
10. A Study to Evaluate the Long-Term Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Ulcerative Colitis (UC). clinicaltrials.gov; 2022. Accessed March 31, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03006068
11. Second phase 3 induction study confirms upadacitinib (RINVOQTM) improved clinical, endoscopic and histologic outcomes in ulcerative colitis patients. AbbVie News Center. Published February 22, 2021. Accessed April 17, 2022. https://news.abbvie.com/news/press-releases/second-phase-3-induction-study-confirms-upadacitinib-rinvoq-improved-clinical-endoscopic-and-histologic-outcomes-in-ulcerative-colitis-patients.htm
12. RINVOQ^® (upadacitinib) receives FDA approval for the treatment of adults with moderately to severely active ulcerative colitis. AbbVie News Center. Published March 16, 2022. Accessed April 7, 2022. https://news.abbvie.com/news/press-releases/rinvoq-upadacitinib-receives-fda-approval-for-treatment-adults-with-moderately-to-severely-active-ulcerative-colitis.htm
13. Upadacitinib (RINVOQ^®) met the primary and all secondary endpoints in the 52-week phase 3 maintenance study in ulcerative colitis patients. AbbVie News Center. Published June 29, 2021. Accessed April 17, 2022. https://news.abbvie.com/news/press-releases/upadacitinib-rinvoq-met-primary-and-all-secondary-endpoints-in-52-week-phase-3-maintenance-study-in-ulcerative-colitis-patients.htm
14. Upadacitinib (RINVOQTM) meets primary and all ranked secondary endpoints in first phase 3 induction study in ulcerative colitis. AbbVie News Center. Published December 9, 2020. Accessed April 1, 2022. https://news.abbvie.com/alert-topics/immunology/upadacitinib-rinvoq-meets-primary-and-all-ranked-secondary-endpoints-in-first-phase-3-induction-study-in-ulcerative-colitis.htm
15. A Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed March 31, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03653026
16. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib (ABT-494) for Induction and Maintenance Therapy in Participants with Moderately to Severely Active Ulcerative Colitis (UC). clinicaltrials.gov; 2022. Accessed March 31, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02819635
17. AbbVie. A Study to Evaluate the Efficacy and Safety of Upadacitinib in Subjects with Takayasu Arteritis (TAK) (SELECT-TAK). clinicaltrials.gov; 2021. Accessed May 19, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04161898
18. A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Upadacitinib in Adult Participants with Axial Spondyloarthritis. clinicaltrials.gov; 2021. Accessed May 9, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04169373
19. Burmester GR, Kremer JM, Van den Bosch F, et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet. 2018;391(10139):2503-2512. doi:10.1016/S0140-6736(18)31115-2
20. Cohen SB, van Vollenhoven RF, Winthrop KL, et al. Safety profile of upadacitinib in rheumatoid arthritis: integrated analysis from the SELECT phase III clinical programme. Ann Rheum Dis. Published online October 28, 2020:annrheumdis-2020-218510. doi:10.1136/annrheumdis-2020-218510
21. A Study to Evaluate the Safety and Efficacy of Upadacitinib in Participants with Giant Cell Arteritis. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed May 19, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03725202
22. A Maintenance and Long-Term Extension Study of the Efficacy and Safety of Upadacitinib (ABT-494) in Participants with Crohn’s Disease Who Completed the Studies M14-431 or M14-433. clinicaltrials.gov; 2022. Accessed April 12, 2022. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03345823

Über AbbVie in der Gastroenterologie
Mit breit aufgestellten klinischen Studienprogrammen engagiert sich AbbVie in der Spitzenforschung, um relevante Entwicklungen bei entzündlichen Darmerkrankungen (CED) wie Colitis ulcerosa und Morbus Crohn voranzutreiben. AbbVie hat es sich zum Ziel gesetzt, mit Hilfe von Forschung und Entwicklung innovativer Therapien, sowie Weiterentwicklung und Anpassung bestehender Therapien, CED effizient behandeln zu können und einen positiven langfristigen Einfluss auf das Leben von Menschen mit CED zu haben.

Über AbbVie
AbbVie (NYSE:ABBV) ist ein globales, forschendes BioPharma-Unternehmen. AbbVie hat sich zum Ziel gesetzt, neuartige Therapien für einige der komplexesten und schwerwiegendsten Krankheiten der Welt bereitzustellen und die medizinischen Herausforderungen von morgen anzugehen. AbbVie will einen echten Unterschied im Leben von Menschen machen und ist in verschiedenen wichtigen Therapiegebieten tätig: Immunologie, Onkologie, Neurologie, Augenheilkunde, Virologie und Frauengesundheit sowie mit dem Portfolio von Allergan Aesthetics in der medizinischen Ästhetik. In Österreich ist AbbVie in Wien vertreten. Insgesamt beschäftigt AbbVie inklusive Allergan weltweit 48.000 und in Österreich 150 Mitarbeiter*innen.

Weitere Informationen zum Unternehmen finden Sie unter http://www.abbvie.com und www.abbvie.at.

FACHKURZINFORMATION
BEZEICHNUNG DES ARZNEIMITTELS: RINVOQ 15 mg Retardtabletten; RINVOQ 30 mg Retardtabletten, RINVOQ 45 mg Retardtabletten
ZUSAMMENSETZUNG: Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 15 mg Upadacitinib. Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 30 mg Upadacitinib. Eine Retardtablette enthält Upadacitinib 0,5 H2O, entsprechend 45 mg Upadacitinib. Vollständige Auflistung der sonstigen Bestandteile, siehe Abschnitt 6.1.
ANWENDUNGSGEBIETE: Rheumatoide Arthritis: RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven rheumatoiden Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere krankheitsmodifizierende Antirheumatika (DMARDs) unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden. Psoriasis-Arthritis: RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven Psoriasis-Arthritis bei erwachsenen Patienten, die auf ein oder mehrere DMARDs unzureichend angesprochen oder diese nicht vertragen haben. RINVOQ kann als Monotherapie oder in Kombination mit Methotrexat angewendet werden.
Ankylosierende Spondylitis (AS, röntgenologische axiale Spondyloarthritis): RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der aktiven ankylosierenden Spondylitis bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie unzureichend angesprochen haben. Atopische Dermatitis: RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren atopischen Dermatitis bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, die für eine systemische Therapie infrage kommen. Colitis ulcerosa: RINVOQ wird angewendet zur Behandlung der mittelschweren bis schweren aktiven Colitis ulcerosa bei erwachsenen Patienten, die auf eine konventionelle Therapie oder ein Biologikum unzureichend angesprochen haben, nicht mehr darauf ansprechen oder diese nicht vertragen haben.
GEGENANZEIGEN: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in Abschnitt 6.1 genannten sonstigen Bestandteile. Aktive Tuberkulose (TB) oder aktive schwerwiegende Infektionen (siehe Abschnitt 4.4). Schwere Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt 4.2). Schwangerschaft (siehe Abschnitt 4.6).
SONSTIGE BESTANDTEILE: Tablettenkern: Mikrokristalline Cellulose, Hypromellose, Mannitol (Ph. Eur.), Weinsäure (Ph. Eur.), Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat (Ph. Eur.); Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Macrogol, Talkum, Titandioxid (E171), Eisen(II,III)-oxid (E172) (nur RINVOQ 15 mg Retardtabletten), Eisen(III)-oxid (E172), Eisen(III)-hydroxid-oxid x H2O (E172) (nur RINVOQ 45 mg Retardtabletten)
NAME UND ANSCHRIFT DES PHARMAZEUTISCHEN UNTERNEHMERS: AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG, Knollstraße, 67061 Ludwigshafen, Deutschland
VERTRETUNG DES ZULASSUNGSINHABERS IN ÖSTERREICH: AbbVie GmbH, Wien
VERSCHREIBUNGSPFLICHT/APOTHEKENPFLICHT: Rezept- und apothekenpflichtig, wiederholte Abgabe verboten.
PHARMAKOTHERAPEUTISCHE GRUPPE: Immunsuppressiva, selektive Immunsuppressiva, ATC-Code: L04AA44 Informationen zu besonderen Warnhinweisen und Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung, Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln und sonstigen Wechselwirkungen, Schwangerschaft und Stillzeit, Nebenwirkungen und Gewöhnungseffekten sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.
STAND DER INFORMATION: 07/2022