Seltener Notfall: Wie man eine Thrombotisch-Thrombozytopenische Purpura (TTP) erkennt

Frankfurt am Main, 25. März 2024. Die Beschreibung des ersten Falles der Erkrankung, die heute als thrombotisch-thrombozytopenische Purpura bekannt ist, liegt 100 Jahre zurück – damals endeten akute Schübe ganz überwiegend tödlich.¹ Heute dagegen ist die Überlebenswahrscheinlichkeit dank medizinischem Fortschritt und moderner Triple-Therapie sehr gut. Voraussetzung: Die Diagnose wird zeitnah gestellt.^1-3

Wie man heute weiß, gehört die TTP zu den thrombotischen Mikroangiopathien (TMAs); Ursache der TTP ist ein Mangel an der Metalloprotease ADAMTS13.^1-3 Dieses Verständnis der Pathophysiologie eröffnet neue Möglichkeiten der Diagnose und der Therapie, betonte PD Dr. Ralph Wendt, Leipzig. Wie eine TTP angesichts der variablen Symptomatik in der Notaufnahme frühzeitig erkannt und bestmöglich behandelt werden kann, diskutierten Ärztinnen und Ärzte auf dem 4. Kölner TMA-Symposium.

Die Pathophysiologie: Durch den ADAMTS13-Mangel werden ultralange Multimere des von Willebrand Faktors (VWF) nicht prozessiert, und es können sich unter bestimmten Bedingungen Thrombozyten anlagern. Dadurch kommt es zur Bildung von Mikrothromben in den kleinen Blutgefäßen und durch den Thrombozytenverbrauch zu einer Thrombozytopenie. Die Konsequenz: Ischämien und Organmanifestationen im zentralen Nervensystem, in der Niere, im Herzen, im Gastrointestinaltrakt und/oder in der Lunge. Infolge der Scherkräfte an den verschlossenen Gefäßen entsteht außerdem eine hämolytische Anämie. Fast immer liegt eine erworbene TTP (acquired TTP, aTTP) vor, die auf die Entwicklung von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 („Inhibitor“) zurückgeht. Extrem selten kann ein ADAMTS13-Mangel auch angeboren sein.¹

Drei Säulen der Therapie
„Eine TTP ist ein medizinischer Notfall“, konstatierte PD Dr. Christina Hart, Regensburg. „Bei Verdacht ist schnelles Handeln gefragt.“ Die Therapie der aTTP beruht gemäß den Leitlinien der International Society on Thrombosis and Haemostatis (ISTH) und der British Society for Haematology (BSH) auf drei Prinzipien: Durch Plasmaaustausch werden Autoantikörper entfernt und ADAMTS13 ersetzt. Die Immunsuppression mit Glukokortikoiden und ggfs. Rituximaba inhibiert die Bildung von neuen Autoantikörpern. Zudem verhindert der bivalente Nanobody Caplacizumab (Cablivi^®) die Bindung der Thrombozyten an vWF und damit die Bildung von Mikrothromben.^2,3

Wie die integrierte Analyse der Zulassungsstudien für Caplacizumab zeigt, verkürzte die Gabe von Caplacizumab zusätzlich zur bis dahin gültigen Standardtherapie aus Plasmapherese und Immunsuppression die Zeit bis zur Normalisierung der Thrombozytenzahl (HR 1.65 (95 % KI: 1,24-2,2); p< 0,001) und verbesserte den kombinierten Endpunkt aus TTP-assoziierter Letalität, Exazerbationen und thrombembolischen Ereignissen (Caplacizumab: n=14 vs. Placebo: n=53; p<0,001). Darüber hinaus benötigten die Betroffenen weniger Plasmaaustausche (-33 %) und verbrachten weniger Tage auf der Intensivstation (-65 %) und in der Klink (-31 %).^4-6

Wie PD Dr. Linus Völker, Köln, ergänzte, zeigen sowohl die klinischen Studien als auch Registerauswertungen, dass die früher häufig beobachteten refraktären Verläufe und Exazerbationen unter einer leitliniengerechten Triple-Therapie heute sehr selten sind.^4-7

Diagnostisches Vorgehen
Doch vor der Therapie kommt die Diagnose. Prof. Dr. Ivo Quack, Konstanz, empfahl, in der Notaufnahme einen Algorithmus zu verwenden, um in einem ersten Schritt eine TMA zu erkennen. Demnach besteht ein Verdacht auf eine TMA immer dann, wenn (1) eine Organbeteiligung in Form von neurologischen, renalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen oder pulmonalen Symptomen vorliegt, (2) der/die Patient*in eine Thombozytopenie bzw. einen Thrombozytenabfall um mindestens 25 % aufweist, und (3) das Labor eine hämolytische Anämie, also verminderte Hämoglobinlevel bei gleichzeitiger Erhöhung der Laktatdehydrogenase (LDH), zeigt. Der Verdacht wird bestätigt, wenn außerdem Hämolysezeichen nachweisbar sind, so z.B. erniedrigte Haptoglobinwerte, ein negativer Coombs-Test und/oder der Nachweis von Fragmentozyten im Blutausstrich.⁸ Nach Quack sollten an dieser Stelle in der Notaufnahme Informationen zu internen Ansprechpartnern mit fachärztlicher Expertise hinterlegt sein – in der Regel Nephrologie oder Hämatologie – die nun zu kontaktieren sind.

Diagnose der TTP durch Nachweis eines schweren ADAMTS13-Mangels
In einem zweiten Schritt erfolgt die Abklärung einer TTP durch den Nachweis einer verminderten ADAMTS13-Aktivität von unter 10 %. Sind außerdem Antikörper gegen ADAMTS13 („Inhibitor“) nachweisbar, handelt es sich um eine aTTP.^2,3 Allerdings ist diese Spezialdiagnostik aktuell nur an wenigen Zentren zeitnah verfügbar, wie Quack einschränkte. Dann empfiehlt sich die Berechnung des sog. PLASMIC-Scores. Dieser setzt sich aus routinemäßig verfügbaren Labor- und klinischen Parametern zusammen und erlaubt eine Abschätzung der Wahrscheinlichkeit für das Vorliegen eines schweren ADAMTS13-Mangels.⁹ Bei einer hohen Wahrscheinlichkeit lautet die Arbeitsdiagnose TTP, und es ist sofort eine Therapie einzuleiten, so Quack.⁸ Parallel dazu erfolgt die Abklärung der anderen Differenzialdiagnosen, etwa mittels Shigatoxin zum Nachweis eines STECH-HUS. Wichtig: Die Probenentnahmen müssen vor Beginn einer Behandlung, insbesondere der Plasmapherese stattfinden.

Chronische Erkrankung
Für die kontinuierliche Verlaufskontrolle hat sich die ADAMTS13-Aktivität als entscheidender Parameter herauskristallisiert. Bei niedriger ADAMTS13-Aktivität kann die prophylaktische Gabe von Rituximab^a dazu beitragen, Schübe zu verhindern, so die Expertin.³ Allerdings treten nun zunehmend Komorbiditäten der aTTP zutage, darunter Übergewicht, Schlaganfall, Hypertonie, Depression und kognitive Einschränkungen, wie die Erfahrung in Essen zeigt. Die Betroffenen berichten zudem über eine einschränkte Lebensqualität, und die Mortalität ist erhöht. Umso wichtiger ist eine strukturierte Betreuung und Nachsorge von Patientinnen und Patienten mit TTP.³

^a Rituximab ist nicht zugelassen zur Behandlung der aTTP, wird aber gemäß Leitlinien empfohlen

Referenzen
¹ Lämmle B et al. Haemostaseologie 2024; 44: 59-73
² Zheng XL et al. J Thromb Haemost 2020; 18: 2496-2502
³ Scully M et al. Br J Haematol 2023; 203: 546-563
⁴ Peyvandi F et al. N Engl J Med 2016; 374: 511-522
⁵ Scully M et al. N Engl J Med 2019; 380: 335-346
⁶ Peyvandi F et al. Blood Adv 2021; 5: 2137-2141
⁷ Völker LA et al. J Thromb Haemost 2023; 21: 559-572
⁸ Özcan F et al. Med Klin Intensivmed Notfmed 2023; 118: 301-308
⁹ Bendapudi PK et al. Lancet Haematol 2017; 4: e157-e164

Quelle
4. Kölner TMA-Symposium, 8. und 9. März 2024; wissenschaftliche Leitung: Prof. Dr. med. Paul Brinkkötter, Köln; unterstützt von Sanofi, Werfen und Alexion

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