Caplacizumab: Erste zugelassene Therapieoption bei aTTP bewährt sich in der Praxis

Erste spezifische Therapie der lebensbedrohlichen Blutgerinnungsstörung thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (aTTP) seit etwa einem Jahr zugelassen

Düsseldorf/Neu-Isenburg, 11.10.2019. Die erworbene thrombotisch-thrombozytopenische Purpura (aTTP) ist eine seltene Blutgerinnungsstörung, die sich in lebensbedrohlichen Episoden äußert.^1,2 Unbehandelt sterben 9 von 10 Patienten.² Im August 2018 wurde mit Caplacizumab (Cablivi^®) die erste spezifische Therapie zur Behandlung der aTTP in Kombination mit Plasmapherese und Immunsuppression zugelassen.³ „Caplacizumab hat sich bereits jetzt als unverzichtbare Therapiesäule bei aTTP etabliert“, fasste Prof. Dr. Jan Menne, Hannover, bei einer Veranstaltung von Sanofi Genzyme anlässlich des DGfN-Kongresses in Düsseldorf zusammen.⁴ Caplacizumab wird bei Erwachsenen mit einer aTTP-Episode zusätzlich zur Standardtherapie aus Plasmaaustausch und Immunsuppression eingesetzt.³ „Im Gegensatz zu den bisherigen Maßnahmen setzt Caplacizumab gezielt am entscheidenden Punkt der Erkrankung an: der mikrovaskulären Thrombenbildung“, erläuterte Menne. Die Mikrothromben seien verantwortlich für die akuten thrombotischen Komplikationen, wie Schlaganfall, Herzinfarkt und Niereninsuffizienz, sowie die hohe Akutmortalität bei aTTP, so der Experte.⁴ „In der Praxis sehen wir im Grunde dieselben positiven Effekte wie in den Zulassungsstudien“, ergänzte Prof. Dr. Paul Brinkkötter, Köln. „Unter Caplacizumab kommt es, im Vergleich zur Standardtherapie allein, zu einer schnelleren Normalisierung der Thrombozytenzahl. Dies führt zu deutlich weniger Rezidiven und verringert die Zahl der notwendigen Plasmapheresen.“ Auch das günstige Risiko-Nutzen-Profil wird laut Experten durch die einjährige Praxiserfahrung bestätigt: Caplacizumab werde in der Regel gut vertragen; die häufigsten Nebenwirkungen seien Kopfschmerzen, sowie mildes und rasch abklingendes Nasen- oder Zahnfleischbluten.^3,4 „Die Zulassungsstudien lassen zudem auf eine deutliche Verringerung der Mortalität hoffen“, so Menne. Unter Placebo starben während der Behandlungsphase vier Patienten an aTTP, unter Caplacizumab kein einziger.⁵ „Idealerweise muss niemand mehr an aTTP sterben. Die Zukunft wird zeigen, wie nah wir diesem Ziel in der Praxis kommen.“

Caplacizumab wirkt der fatalen Mikrothrombenbildung entgegen

Ursache für die pathologische Bildung von Mikrothromben bei der aTTP ist ein vermehrtes Anheften von Thrombozyten an ultra-lange von-Willebrand-Faktor-(vWF)-Multimere der Gefäßinnenwand.^1,2 Aufgrund einer Autoimmunreaktion gegen das Enzym ADAMTS13 (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13) werden diese nicht mehr gespalten.^1,2 Durch eine Bestimmung der ADAMTS13-Aktivität lässt sich die aTTP daher von anderen thrombotischen Mikroangiopathien abgrenzen. Bei einer ADAMTS13-Restaktivität von unter 10 Prozent und einem Nachweis von Autoantikörpern gegen ADAMTS13 gilt der Verdacht auf aTTP als bestätigt.² Durch die bisherige Standardtherapie aus Plasmaaustausch und Immunsuppression sollen die Mikrothromben aus dem Blut entfernt, das Blut mit aktivem ADAMTS13 aufgefrischt und die Bildung neuer Autoantikörper unterdrückt werden.² Caplacizumab ist ein humanisierter Nanobody^®, der die Interaktion zwischen vWF-Multimeren und Thrombozyten inhibiert und auf diese Weise einer Bildung von Mikrothromben entgegenwirkt.³ Caplacizumab (Cablivi^®) wurde im August 2018 in der Europäischen Union als erste spezifische Therapie zur Behandlung einer akuten aTTP-Episode bei Erwachsenen, zusätzlich zur Standardtherapie aus Plasmapherese und Immunsuppression, zugelassen.³

Studienergebnisse mit Caplacizumab bereits vielversprechend

In der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, multinationalen Phase-III-Studie (HERCULES) wurden 145 Erwachsene mit einer aTTP-Episode, die bereits einen Plasmaaustausch erhalten hatten, 1:1 auf Caplacizumab und Placebo randomisiert.^3,6 Im Behandlungsarm wurde ein i.v. Bolus mit 10 mg Caplacizumab vor dem nächsten Plasmaaustausch verabreicht und eine subkutane Dosis Caplacizumab (10 mg) nach Ende des Plasmaaustauschs. Für die weitere Behandlung wurde Caplacizumab (10 mg) über einen Zeitraum von 30 Tagen nach Beendigung des Plasmaaustauschs täglich subkutan injiziert.⁶ Lagen am Ende der Behandlungsperiode Hinweise auf ein Fortbestehen der Grunderkrankung vor, was auf ein unmittelbares Rezidiv-Risiko hinweist, konnte die Behandlung, zusätzlich zur Optimierung der Immunsuppression, wöchentlich für bis zu vier Wochen verlängert werden. Die Patienten wurden nach dem Absetzen der Behandlung einen Monat lang nachbeobachtet.^3,6

Eine Behandlung mit Caplacizumab, zusätzlich zur Standardtherapie, führte gegenüber Placebo zu folgenden Ergebnissen:

• 55 Prozent höhere Wahrscheinlichkeit für eine Normalisierung der Thrombozytenzahl (Primärer Endpunkt; Thrombozyten-Normalisierungsrate: 1,55, 95 Prozent CI: 1,10-2,20, p = 0,01).⁶
• 74 Prozent weniger Patienten mit einem der folgenden Ereignisse während des Behandlungszeitraums: aTTP-bedingter Todesfall, aTTP-Rezidiv oder schwerwiegendes thromboembolisches Ereignis (Erster sekundärer Endpunkt; p< 0,0001).⁶
• 67 Prozent weniger Rezidive während des gesamten Studienzeitraums (Zweiter sekundärer Endpunkt; p<0,001).⁶
• Die Dauer des Plasmaaustausches konnte um 38 Prozent, das benötigte Plasmavolumen um 41 Prozent reduziert werden. Zudem verbrachten die Patienten unter Caplacizumab 65 Prozent weniger Zeit auf der Intensivstation.⁶

Die am häufigsten dokumentierten Nebenwirkungen waren mukokutane Blutungen (Nasen- und Zahnfleischbluten) sowie Kopfschmerzen.^3,6

Referenzen
1 Kremer Hovinga JA et al. Nat Rev Dis Primers 2017; 3:17020.
2 Scully M et al. Brit J Hematol 2012; 158:323–335.
3 Fachinformation Cablivi^®, Stand Januar 2019.
4 Sanofi-Genzyme Meet-the-Expert “1 Jahr Caplacizumab: Nanobody^® bewährt sich in der Therapie der thrombotisch-thrombozytopenischen Purpura“ im Rahmen der 11. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN), 11. Oktober 2019, Düsseldorf.
5 Peyvandi F et al. Blood 2018, 132:373.
6 Scully M et al. N Engl J Med 2019; 380:335-346.

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