Neue Studie zur Akutbehandlung der hepatischen Enzephalopathie

L-Ornithin-L-Aspartat auch in Kombination mit Lactulose und Rifaximin überlegen wirksam

Frankfurt am Main, Februar 2022. Die hepatische Enzephalopathie (HE) zählt zu den häufigsten und schwerwiegenden Komplikationen der Leberzirrhose. Die Therapie konzentriert sich neben der Identifikation und Beseitigung von auslösenden Faktoren auf eine Reduktion der Ammoniakbelastung zur Verbesserung der HE-Symptomatik. Dabei gibt es zwei unterschiedliche therapeutische Ansätze. Lactulose oder schwer resorbierbare Antibiotika (z.B. Rifaximin) verringern die enterale Resorption von Ammoniak. L-Ornithin-L-Aspartat (LOLA, Hepa-Merz^®) aktiviert hingegen die systemische Entgiftung von Ammoniak über das duale Wirkprinzip der Stimulation von Harnstoff- und Glutaminsynthese in der Leber.¹ Zahlreiche Studien belegen die Wirksamkeit von LOLA in der Monotherapie² oder in Kombination mit Lactulose.³ In einer aktuellen, randomisierten placebokontrollierten Doppelblindstudie wurde nun erstmalig die Wirkung einer kombinierten Gabe von LOLA i.v. mit Lactulose und Rifaximin bei Patienten mit Leberzirrhose und HE Grad III–IV untersucht.⁴ In der Studie konnte durch die Therapie mit LOLA i.v. sowohl eine signifikante Verbesserung des HE-Schweregrade als auch eine signifikante Senkung des NH₃-Spiegels und  der Entzündungsmarker IL-6 und TFN-α sowie eine signifikante Reduktion der Mortalität nachgewiesen werden.

Bei der hepatischen Enzephalopathie handelt es sich um eine Funktionsstörung des zentralen Nervensystems, die durch neurologisch-psychiatrische Auffälligkeiten gekennzeichnet ist und als Komplikation der Leberzirrhose bekannt ist. Hierbei wird aufgrund der stark eingeschränkten Leberfunktion das neurotoxische Ammoniak (NH₃) nur unzureichend eliminiert. Diese Hyperammonämie führt schließlich zur Ausbildung eines Hirnödems und den damit einhergehenden kognitiven Defiziten, die von subklinischen Erscheinungen (minimale HE) bis zum hepatischen Koma (Grad IV nach West Haven) reichen. Für die Behandlung der hepatischen Enzephalopathie sind verschiedene Substanzen zugelassen, deren Wirkung auf unterschiedlichen pharmakologischen Mechanismen und Wirkorten beruht. So wirken Laxanzien wie das synthetische Disaccharid Lactulose oder schwer resorbierbare Antibiotika (z. B. Rifaximin) im Darm. Als Leber-spezifischer Therapieansatz ist L-Ornithin-L-Aspartat (Hepa-Merz^®) das einzige zugelassene HE-Medikament, welches den neurotoxischen Ammoniak über die duale Wirkweise in der Leber entgiftet.  L-Ornithin-L-Aspartat stimuliert die Harnstoff- und Glutaminsynthese¹ und senkt über diesen dualen Wirkmechanismus nachweisbar die Blutammoniakspiegel². Die Wirksamkeit von L-Ornithin-L-Aspartat ist umfassend für die orale (Granulat) und parenterale Gabe (Infusionslösungskonzentrat) sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit Lactulose belegt.^2,3 Nun liegen mit einer neuen Studie, welche von Jain et al.⁴ im Journal „Hepatology“ publiziert worden ist, erstmals auch Daten zur Wirksamkeit von L-Ornithin-L-Aspartat (Hepa-Merz^®) in einer Kombinationstherapie mit Lactulose und Rifaximin vor.

L-Ornithin-L-Aspartat verbessert das klinische Bild und die Prognose der hepatischen Enzephalopathie

In dieser randomisierten placebokontrollierten Doppelblind-Studie wurde bei 140 Patienten (18–70 Jahre) mit Leberzirrhose und HE (Grad III–IV) die Wirksamkeit von LOLA i.v. untersucht. Die Patienten der Kombinationsgruppe (n=70) erhielten über 5 Tage LOLA i.v. (30g (6x5g./d), Lactulose und Rifaximin, die Patienten der Kontrollgruppe (n=70) die Vergleichstherapie (Lactulose und Rifaximin) plus Placebo. Die Gabe von LOLA i.v. führte zu signifikanten Verbesserungen des klinischen Bildes: 92,5 % aller Patienten in der Versuchsgruppe (vs. 66 % der Kontrollgruppe) zeigten nach 5 Tagen entweder eine Verbesserung der HE um mindestens zwei Schweregrade oder ein vollständiges Abklingen. Auch die Zeit bis zur Genesung wurde durch die Gabe von LOLA signifikant reduziert (2,70±0,46 Tage vs. 3,00±0,87 Tage bei Placebo).⁴ Neben einer Verbesserung der Symptomatik konnte durch die LOLA-Infusionen auch die Mortalität signifikant gesenkt werden: In der Verumgruppe verstarben innerhalb von 28 Tagen signifikant weniger Patienten (16,4 % vs. 41,8 %; p=0,001), und die mittlere Überlebensrate war höher als in der Vergleichsgruppe (p=0,001). Darüber hinaus wurden auch positive Effekte auf labormedizinische Parameter beobachtet: LOLA senkte nicht nur die Blutammoniakspiegel (Tag 5: 47,57±8,68 vs. 62,73±14,90 µmol/L, p<0,001), sondern auch Entzündungsmarker wie Interleukin-6 und Tumor-Nekrose-Faktor-α konnten signifikant gesenkt werden (p<0,05).⁴

Fazit: Die Therapie mit LOLA i.v. (Hepa-Merz^®) ist in der Behandlung der akuten HE als Monotherapie und in Kombination nachweislich signifikant wirksam. Die Verbesserung des HE-Schweregrads sowie die Effekte auf inflammatorische Parameter beruhen auf der einzigartigen, leber-spezifischen Wirkweise der systemischen Ammoniakentgiftung von L-Ornithin-L-Aspartat.

¹ Kircheis G et al. Therapeutic efficacy of L-ornithine-L-aspartate infusions in patients with cirrhosis and hepatic encephalopathy: results of a placebo-controlled, double-blind study. Hepatology 1997; 25: 1351–1360.
² Butterworth R et al. Efficacy of L-Ornithine L-Aspartate for the Treatment of Hepatic Encephalopathy and Hyperammonemia in Cirrhosis: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Exp Hepatol 2018; 8 (3): 301–313.
³ Sidhu S et al. L-ornithine L-aspartate in bouts of overt hepatic encephalopathy. Hepatology 2018; 67 (2): 700–710.
⁴ Jain A et al. L-ornithine L-aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: A double-blind randomized controlled trial. Hepatology 2021; doi: 10.1002/hep.32255.

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