THINK KIDNEY – THINK LIPIDS:

ZUR REDUKTION DES KARDIOVASKULÄREN RISIKOS BEI CHRONISCHER NIERENKRANKHEIT (CKD) INTERDISZIPLINÄR HANDELN

Dyslipidämie bei CKD: wichtiger kardiovaskulärer Risikofaktor

Zusammenarbeit zwischen Nephrologie und Kardiologie: Teufelskreis zwischen renaler und kardiovaskulärer Symptomatik durchbrechen

Senkung des kardiovaskulären Risikos durch PCSK9-Antikörper Evolocumab bei nierenkranken Menschen durch klare Evidenz gestützt und in Leitlinien empfohlen

München (11.11.2024) – Patient:innen mit fortschreitender chronischer Niereninsuffizienz haben ein deutlich erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse, wie Herzinfarkt, Herzinsuffizienz und Schlaganfall, und damit einhergehend eine höhere Hospitalisierungs- und Mortalitätsrate. Als Konsequenz kann dies zu einer nachweislich verkürzten Lebenserwartung führen. Ein maßgeblicher Einflussfaktor ist dabei, dass die CKD die Entstehung und den beschleunigten V erlauf einer atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD, atherosclerotic cardiovascular disease) begünstigen kann.^1-3 Veränderungen des Lipidprofils, auch als urämische Dyslipidämie bezeichnet⁴, wurden bei Patient:innen mit CKD als eine der Ursachen und als wichtige therapeutische Stellschraube anerkannt – womit die frühe lipidologische Therapie gerechtfertigt ist.^1,2 Über diese Zusammenhänge, aber auch über den wechselseitigen Nutzen der Zusammenarbeit zwischen Nephrologie und Kardiologie referierten zwei Expert:innen auf einem Amgen-Symposium* im Rahmen der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie. Gemäß aktueller Leitlinien gilt die frühzeitige Lipidsenkung bei der (Hoch-)Risikogruppe der nierenkranken Patient:innen als relevantes Therapieziel.^1,2 Die stufenweise Therapieeskalation kann dazu beitragen, die definierten LDL-Cholesterin (LDL-C)- Zielwerte zu erreichen, wobei frühzeitig die Addition von PCSK9-Antikörpern wie Repatha^® (Evolocumab)⁵ erwogen werden sollte, um das CV-Risiko effektiv zu senken.¹

CKD und ASCVD: Teufelskreis durch effektive Therapiebausteine durchbrechen
Aus nephrologischer Perspektive ging Prof. Dr. med. Helga Frank, Ansbach, auf die generellen Zusammenhänge zwischen CKD und ASCVD ein und wies darauf hin, dass die CKD als eigenständiger CV-Risikofaktor gilt. Deren Ausmaß – gemessen an der geschätzten glomulären Filtrationsrate (eGFR) sowie an der Höhe der Albuminurie (bestimmt als Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin, engl. urine albumin-creatinine ratio [UACR]) – sollte zur konkreten Einstufung des individuellen kardiovaskulären Risikos herangezogen werden.^2,3 „Es ist seit langem bekannt, dass sowohl die gesamte Mortalität als auch die kardiovaskuläre Mortalität in direkter Weise mit abnehmender eGFR assoziiert ist“, fasste Frank zusammen. Ab einer eGFR unter 60 ml/min/1,73m² zeigten Untersuchungen einen besonders ausgeprägten Anstieg des Mortalitätsrisikos, das sich bei Werten von 30-45 ml/min/1,73m² im Vergleich zu nierengesunden Menschen verdoppelte.⁶ Wie die Expertin weiter ausführte, tragen bei einer bestehenden CKD ein Lebensalter über 50 Jahre, aber zusätzlich auch ein bereits stattgefundenes CV-Ereignis in der Anamnese, z. B. ein Myokardinfarkt, zur weiteren Verschlechterung der Prognose bei.⁷

„Es gibt eine Reihe von Besonderheiten“, verglich Frank chronisch nierenkranke und nierengesunde Patient:innen. „Wir wissen, dass die Pathophysiologie und auch die histomorphologische Ausprägung der Atherosklerose bei Patientinnen und Patienten mit Nierenerkrankungen in verschiedenen Gefäßprovinzen unterschiedlich ausfällt.“ Neben der Bildung instabiler Plaques und der typischen Mediasklerose lassen sich bei der CKD funktionelle Veränderungen der Lipoproteine nachweisen, darunter die Abnahme des HDL-C-Levels und ein Anstieg an Triglyceriden, während die LDL-C- Level oft weniger ausgeprägt erhöht sind.^4,8 Diese urämische Dyslipidämie per se mache die frühzeitige Intervention bei CKD-Patient:innen relevant, so die Nephrologin.

Die Rationale für die intensive LDL-C-Senkung durch Addition eines Nicht-Statins zur Statin-Therapie – bei unzureichendem Ansprechen auf ein Statin – lieferte die IMPROVE-IT-Studie (Simvastatin-Ezetimib vs. Simvastatin-Placebo).⁹ Frank erläuterte anhand der Daten einer Post-hoc-Analyse, dass das Studienfazit „the lower, the better“ auch auf nierenkranke Patient:innen übertragbar sei: „In der Tat profitierten insbesondere auch Patientinnen und Patienten mit einer eGFR unter 60 ml/min/1,73m², aber sogar unter 45 ml/min/1,73m², von der Besserung des kardiovaskulären Risikos.“¹⁰ Wie die Expertin ergänzte, wurden diese Erkenntnisse in der aktuellen KDIGO-Leitlinie berücksichtigt.² Ausschlaggebend für die Empfehlungen¹, die in der nächsten pharmakologischen Eskalationsstufe den Stellenwert von PCSK9-Antikörpern wie Evolocumab hervorheben, waren die Ergebnisse der groß angelegten FOURIER-Studie (Phase 3-Studie, international, doppelt-verblindet, 1:1 Randomisierung zu Statin-Evolocumab vs. Statin-Placebo) mit über 27.500 Studienteilnehmer:innen.¹¹ „Wenn man diese FOURIER-Daten spezifisch auf CKD-Patientinnen und -Patienten untersucht, sieht man, dass stadienabhängig bei diesen chronisch nierenkranken Patientinnen und Patienten eine effektive Senkung des LDL-C durch Evolocumab erreicht werden konnte“, zeigte Frank an den Ergebnissen einer präspezifizierten Analyse. „Und auch am primären und sekundären Endpunkt^$ zeigte sich, dass Evolocumab ebenfalls abhängig vom CKD-Stadium G1 bis G3 wirksam war im Hinblick auf die Verhinderung von kardiovaskulären Ereignissen.“¹² Daten aus der Langzeitanwendung lieferte die Open-Label-Extensionsstudie (FOURIER-OLE^#), die neben dem Wirksamkeits- und V erträglichkeitsprofil zudem die Eventraten nachverfolgte. Die Auswertung ergab anhaltend niedrige LDL-C-Werte über den Zeitraum von bis zu 8,4 Jahren hinweg.¹³ Frank erinnerte abschließend daran, dass die FOURIER-Studie gemäß ihrer Inklusionskriterien Patient:innen mit einer eGFR ≥ 20 ml/min/1,73m² umfasste und dass die Therapie auch bei niedrigen eGFR-Raten gut verträglich war.¹²

PCSK9-Antikörper Evolocumab bei CKD: Aus kardiologischer Sicht häufig rasch indiziert
Prof. Dr. med. Ingo Ahrens, Köln, stimmte überein, dass CKD-Patient:innen von einer frühen Zusammenarbeit zwischen Nephrologie und Kardiologie profitieren. Der Kardiologe riet zu diesem Vorgehen, „um das kardiovaskuläre Risiko, das eine Patientin oder ein Patient mit eingeschränkter Nierenfunktion mit sich bringt, interdisziplinär zu besprechen und nach entsprechender Diagnostik zur Identifikation einer bereits manifesten ASCVD gemeinsam die Therapieschritte festzulegen.“ Vor dem Hintergrund empfehlen die KDIGO-Leitlinie sowie die ESC-Präventionsleitlinie bei allen CKD-Patient:innen ein regelmäßiges Screening auf ASCVD und eine CKD- Progression sowie auf eine Albuminurie.^2,14 Umgekehrt müsse auch von Seiten der Kardiologie der Fokus stärker auf die nephrologische Abklärung gelegt werden, um mögliche Nierenerkrankungen als kardiovaskuläre Risikofaktoren berücksichtigen zu können. Neben der eGFR sei dabei an eine Albuminurie zu denken, so der Experte.

Wie Ahrens ausführte, solle sich die lipidsenkende Therapie stets an individuellen Risikofaktoren orientieren und als ganzheitlicher Ansatz betrachtet werden.^1,2 Generell sei bei Vorliegen einer CKD ein rasches Vorgehen sinnvoll: „Man muss davon ausgehen, dass eine Patientin oder ein Patient mit isolierter schlechter Nierenfunktion prinzipiell schon eine Indikation für eine lipidsenkende Therapie hat.“ Nach Lebensstil- Anpassungen gilt es, im Rahmen der Sekundärprävention leitliniengemäße LDL-C- Zielwerte zu erreichen. Bei Patient:innen mit (sehr) hohem kardiovaskulärem Risiko wird zu einer Reduktion des LDL-C um mindestens 50 % zum Ausgangswert geraten – unabhängig davon, ob bereits eine atherosklerotische Gefäßerkrankung vorliegt. Mit Blick auf die Nierenfunktion gilt: Bei einer eGFR kleiner 30 ml/min/1,73m² (sehr hohes Risiko) sollte der LDL-C-Wert 55 mg/dl oder weniger (< 1,4 mmol/l) betragen, liegt die eGFR zwischen 30 und 60 ml/min/1,73m² (hohes Risiko), gilt ein LDL-C-Level von 70 mg/dl (< 1,8 mmol/l) als Zielgröße. In einem stufenweisen Vorgehen sollte die pharmakologische Therapie angepasst werden. Während im ersten Schritt Statine als Standard gesetzt sind, wird, je nach Ansprechen auf die Therapie, zur Addition von Ezetimib oder schließlich eines PCSK9-Antikörpers wie Evolocumab geraten. Dabei wird ausdrücklich bereits nach 4-6 Wochen eine Eskalation der Therapie empfohlen, sofern der LDL-C-Zielwert nicht erreicht wurde.¹

$ Primärer Endpunkt der FOURIER-Studie: Zusammengesetzt aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina pectoris oder koronare Revaskularisierung. Sekundärer Hauptendpunkt: Kardiovaskulärer Tod, MI oder Schlaganfall.

# Limitationen der FOURIER-OLE bestehen unter anderem in folgenden Punkten: Alle Patienten in der OLE-Phase wurden mit Evolocumab behandelt; in diesem Zeitraum gab es keinen Placebo-Arm; kardiovaskuläre Endpunkte wurden für die aktuelle Analyse präspezifiziert, aber als explorativ betrachtet; p-Werte sind nominal und nicht adjustiert für Multiplizität. Primärer Endpunkt der FOURIER-OLE: Inzidenzrate für unerwünschte behandlungsbezogene Ereignisse. Sekundäre Endpunkte: Prozentuale Änderung des LDL-C zur FOURIER-Baseline und das Erreichen eines LDL-C < 40 mg/dl bei jeder Visite.

*Quelle: Amgen-Symposium „Think Kidney – Think Lipids: Interdisziplinär handeln“ am 27. September 2024 in Berlin und virtuell. Veranstaltung im Rahmen der 16. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie 2024.

Referenzen:
1. Mach F, Baigent C, Catapano AL et al. Eur Heart J. 2020; 41:111-188
2. KDIGO CKD Work Group. Kidney Int. 2024; 105:S117-S314
3. Provenzano M, Coppolino G, Faga T et al. Rev Cardiovasc Med. 2019; 20(4):209-220
4. Speer T, Ridker PM, von Eckardstein et al. Eur Heart J. 2021; 42(22):2170-2185
5. Fachinformation Repatha^®, aktueller Stand
6. Zoccali C, Mallamaci F, Adamczak M et al. Cardiovasc Res. 2023; 119(11):2017-2032
7. Chapter 2: Pharmacological cholesterol-lowering treatment in adults. Kidney Int Suppl (2011). 2013; 3(3):271-279
8. Mathew RO, Bangalore S, Lavelle MP et al. Kidney Int. 2017; 91(4):797-807
9. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP et al. N Engl J Med. 2015; 372(25):2387-2397
10. Stanifer JW, Charytan DM, White J et al. J Am Soc Nephrol. 2017; 28(10):3034-3043
11. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC et al. N Engl J Med. 2017; 376(18):1713-1722
12. Charytan DM, Sabatine MS, Pedersen TR et al. J Am Coll Cardiol. 2019; 73:2961-2970
13. O'Donoghue ML, Giugliano RP, Wiviott SD et al. Circulation. 2022; 146(15):1109-1119, plus Supplementary Material
14. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM et al. Eur Heart J. 2021; 42:3227-3337

Über Repatha^® (Evolocumab)
Repatha^® (Evolocumab) ist ein Antikörper gegen PCSK9, der durch Verringerung der LDL-C-Werte das kardiovaskuläre Risiko bei Patient:innen mit bekannter, atherosklerotischer, kardiovaskulärer Erkrankung reduzieren kann. Weitere Anwendungsgebiete sind die primäre Hypercholesterinämie (homozygot bzw. homozygot familiär und nicht-familiär) und die gemischte Dyslipoproteinämie. Der PCSK9-Inhibitor ist auch für Kinder und Jugendliche ab 10 Jahren mit einer HoFH (homozygote familiäre Hypercholesterinämie) und HeFH (heterozygote familiäre Hypercholesterinämie) zugelassen.⁵

Über Amgen
Amgen ist ein global führendes unabhängiges Biotechnologie-Unternehmen, das seit über 40 Jahren besteht und heute mit etwa 27.000 Mitarbeitenden in fast 100 Ländern vertreten ist. In Deutschland arbeiten wir an zwei Standorten mit rund 650 Mitarbeitenden jeden Tag daran, Patient:innen zu helfen. Weltweit profitieren jährlich Millionen von Menschen mit schweren oder seltenen Erkrankungen von unseren Therapien. Unsere Arzneimittel werden in der Nephrologie, Kardiologie, Hämatologie, Onkologie, Knochengesundheit und bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen eingesetzt. Neben Originalpräparaten beinhaltet unser Portfolio auch Biosimilars. Wir verfügen über eine vielfältige Pipeline.

Halten Sie sich zu aktuellen Themen rund um Biotechnologie infomiert – Besuchen Sie dafür gerne unsere Webseite www.amgen.de.

Zukunftsgerichtete Aussagen:
Dieses Dokument enthält zukunftsgerichtete Aussagen, die auf den aktuellen Erwartungen und Einschätzungen von Amgen basieren. Alle Aussagen, mit Ausnahme von Aussagen über Fakten aus der Vergangenheit, sind zukunftsgerichtete Aussagen. Dies gilt auch für Aussagen über Ertragsprognosen, Betriebsergebnismargen, Investitionsaufwendungen, liquide Mittel oder andere Finanzkennzahlen, erwartete gerichtliche, schiedsgerichtliche, politische, regulatorische oder klinische Ergebnisse oder Praktiken, Verhaltensmuster von Kunden und Verschreibern, Entschädigungsaktivitäten und -ergebnisse sowie andere ähnliche Prognosen und Ergebnisse.
Zukunftsgerichtete Aussagen sind mit beträchtlichen Risiken und Unwägbarkeiten behaftet, einschließlich der nachfolgend genannten und in den von Amgen eingereichten Security and Exchange Commission-Berichten näher beschriebenen. Dazu gehört auch unser jüngster Jahresbericht auf dem Formblatt 10-K sowie nachfolgende Periodenberichte auf den Formblättern 10-Q und Form 8-K. Sofern nichts anderes angegeben ist, trifft Amgen diese Aussagen zum vermerkten Datum und verpflichtet sich nicht dazu, in diesem Dokument enthaltene zukunftsgerichtete Aussagen zu aktualisieren, wenn neue Informationen vorliegen, Ereignisse eintreten oder aufgrund anderer Gründe. Für zukunftsgerichtete Aussagen kann keine Garantie übernommen werden und tatsächliche Ergebnisse können von den erwarteten abweichen. Unsere Ergebnisse werden dadurch beeinflusst, wie erfolgreich wir neue und bestehende Produkte im In- und Ausland vermarkten. Sie hängen von klinischen und regulatorischen Entwicklungen ab, die aktuelle und zukünftige Produkte betreffen, von der Umsatzsteigerung bei kürzlich eingeführten Produkten, vom Wettbewerb mit anderen Produkten (einschließlich Biosimilars), von Problemen oder Verzögerungen bei der Herstellung unserer Produkte sowie von globalen Wirtschaftsbedingungen. Darüber hinaus wird der Vertrieb unserer Produkte vom Preisdruck, der Wahrnehmung in der Politik und der Öffentlichkeit und von den Erstattungsrichtlinien der privaten und gesetzlichen Krankenkassen sowie Regierungsbehörden und Managed Care Provider beeinflusst und kann zudem von Entwicklungen bei gesetzlichen Bestimmungen, klinischen Studien und Richtlinien sowie nationalen und internationalen Trends zur Eindämmung von Kosten im Gesundheitswesen beeinflusst werden. Überdies unterliegen unsere Forschungs- und Testarbeit, unsere Preisbildung, unser Marketing und andere Tätigkeiten einer starken Regulierung durch in- und ausländische staatliche Aufsichtsbehörden. Wir oder andere könnten nach der Markteinführung unserer Produkte und Medizinprodukte Sicherheits- oder Herstellungsprobleme oder Nebenwirkungen feststellen. Unser Unternehmen könnte von behördlichen Untersuchungen, Rechtsstreitigkeiten und Produkthaftungsklagen betroffen sein. Darüber hinaus könnte unser Unternehmen von neuen Steuergesetzen betroffen sein, die zu erhöhten Steuerverbindlichkeiten führen. Für den Fall, dass wir unseren Verpflichtungen aus der mit den US-Regierungsbehörden geschlossenen Vereinbarung zur Unternehmensintegrität nicht nachkommen, drohen beträchtliche Sanktionen. Außerdem könnte der Schutz für unsere Produkte und Technologie, der durch angemeldete und erteilte Patente sichergestellt wird, von unseren Mitbewerbern angegriffen, außer Kraft gesetzt oder unterlaufen werden. Zudem könnten wir in aktuellen oder zukünftigen Rechtsstreitigkeiten unterliegen. Wir führen einen Großteil unserer kommerziellen Fertigung in wenigen Schlüsselbetrieben, unter anderem in Puerto Rico, durch und sind darüber hinaus bei unseren Herstellungsaktivitäten teilweise von Dritten abhängig. Lieferengpässe können den Vertrieb bestimmter aktueller Produkte und die Entwicklung von Produktkandidaten beschränken. Für die Entwicklung mancher unserer zukünftigen Produkte und für die Vermarktung und den Vertrieb mancher unserer Handelsprodukte setzen wir auf die Zusammenarbeit mit Dritten. Zudem stehen wir bezüglich vieler der von uns vermarkteten Produkte sowie in Bezug auf die Entdeckung und Entwicklung neuer Produkte in Konkurrenz zu anderen Unternehmen. Die Entdeckung oder Identifizierung neuer Produktkandidaten und die Indikationserweiterung für bestehende Produkte kann nicht garantiert werden, und der Schritt vom Konzept zum Produkt ist nicht gesichert. Daher kann nicht dafür garantiert werden, dass ein bestimmter Produktkandidat oder die Indikationserweiterung eines bestehenden Produktes erfolgreich sein und vermarktet werden wird. Des Weiteren werden manche Rohstoffe, Medizinprodukte und Komponenten für unsere Produkte ausschließlich von Drittanbietern geliefert. Einige unserer Vertriebspartner, Kunden und Kostenträger haben erheblichen Einfluss auf ihre Verkaufsverträge mit uns. Die Entdeckung signifikanter Probleme mit einem Produkt, das einem unserer Produkte ähnelt, kann auf eine gesamte Produktklasse zurückfallen und den Vertrieb der betreffenden Produkte, unser Unternehmen und unser Betriebsergebnis stark beeinträchtigen. Die Akquisition anderer Unternehmen oder Produkte unsererseits sowie unsere Anstrengungen zur Eingliederung aufgekaufter Betriebe kann fehlschlagen. Wir sind immer stärker von IT-Systemen, Infrastruktur und Datensicherheit abhängig. Technische Ausfälle, Cyberangriffe oder Verstöße gegen Datensicherheit können die Vertraulichkeit, Integrität und Verfügbarkeit unserer Systeme und unserer Daten beeinträchtigen. Unser Aktienkurs schwankt und kann von unterschiedlichsten Ereignissen beeinflusst werden. Unser Geschäftserfolg kann die Zustimmung unseres Verwaltungsrats zur Ausschüttung einer Dividende sowie unsere Fähigkeit zur Zahlung einer Dividende oder zum Rückkauf unserer Stammaktien beschränken. Möglicherweise gelingt es uns nicht, Geld zu günstigen Konditionen am Kapital- und Kreditmarkt aufzunehmen oder überhaupt Geld aufzunehmen.