Primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1): „Allein schon die Reduktion der Dialysefrequenz hat große Auswirkungen auf die Lebensqualität der Betroffenen“

PH1 ist eine progressive und potenziell lebensbedrohliche Krankheit, deren fehlende Diagnose und Therapie zu schweren Symptomen im späteren Leben führen kann

Die Einschränkungen der Lebensqualität von PH1-Patient:innen sind immens, die genetische Diagnose und der frühe Therapiebeginn sind entscheidend für den Lebensweg der Betroffenen

Drei internationale Phase 3-Studien und mehr als zwei Jahre Erfahrungen aus dem Praxisalltag belegen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lumasiran für ein breites Spektrum an Altersgruppen und Schweregraden der PH1-Erkrankung

München – 01. Juni 2023 – Die primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) ist eine sehr seltene genetisch bedingte Stoffwechselerkrankung, bei der es in der Leber zur Überproduktion von Glyoxalat kommt, das zu Oxalat umgewandelt wird. In der Folge kann dies zu chronischer Niereninsuffizienz, Dialyseabhängigkeit, Multiorganschäden durch systemische Oxalose und der Notwendigkeit einer Transplantation führen. „Seit 2021 besteht die Möglichkeit, die Überproduktion von Glyoxalat in der Leber über die small interfering RNA (siRNA) Lumasiran zu reduzieren – und nun sammeln wir Erfahrungen mit dieser neuen Therapie“, eröffnete Professor Dr. med. Felix Knauf, Facharzt für Innere Medizin und Nephrologie, Leitender Oberarzt der Klinik für Nephrologie und Intensivmedizin, Charité – Universitätsmedizin Berlin, das Alnylam Symposium*, das unter seinem Vorsitz im Rahmen der 54. wissenschaftlichen Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN) stattfand. Die Experten waren sich einig, dass es sowohl für den Krankheitsverlauf als auch für die Lebensqualität von PH1-Patient:innen überaus wichtig ist, die Erkrankung möglichst früh zu diagnostizieren und den Oxalatspiegel zuverlässig zu senken. Lumasiran (Oxlumo^®)¹ ist für die Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppen zugelassen und ist damit das erste RNA-Interferenz (RNAi)-Therapeutikum, das die erhöhte hepatische Oxalat-Produktion durch Hemmung der Glykolat-Oxidase signifikant reduzieren kann.

Die Zulassung von Lumasiran basierte auf den Ergebnissen der beiden Phase 3-Studien ILLUMINATE-A² und ILLUMINATE-B.³ In ILLUMINATE-A erreichten 84 % der erwachsenen Patient:innen sowie Kinder ab sechs Jahren unter Lumasiran normale oder annähernd normale Urinoxalat-Werte. Mit 53,5 % waren es mehr als die Hälfte der Studienteilnehmenden, die eine komplette Normalisierung erreichten; unter Placebo hingegen waren es 0 %.² In der Studie ILLUMINATE-B konnten die Ergebnisse zur Wirksamkeit und zum Sicherheitsprofil von Lumasiran auch für Kinder im Alter von unter sechs Jahren bestätigt werden.³ In der ersten Langzeitauswertung dieser Studie nach 12 Monaten war das Oxalat-Kreatinin-Verhältnis unverändert um 72 % niedriger, der Oxalatspiegel war in Monat 12 zusätzlich um 47 % gesunken.⁴ Die im Jahr 2022 publizierte Phase 3-Studie ILLUMINATE C⁵ evaluierte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lumasiran bei Patient:innen jeden Alters mit PH1 und fortgeschrittener Nierenerkrankung. Das Plasmaoxalat sank in Kohorte A (Studienteilnehmer:innen ohne Dialyse) nach 6 Monaten um 33,3 %, in Kohorte B (Studienteilnehmer:innen mit Dialyse) um durchschnittlich 42 %.⁵

PH1-Diagnose: Oft erst nach Nierenversagen oder zweiter Transplantation

Nach den ersten, oft sehr variablen PH1-Symptomen dauert es durchschnittlich 5,5 Jahre bis zur Diagnose⁶: Bis zu 70 % der PH1-Patient:innen werden erst bei terminalem Nierenversagen diagnostiziert^7,8,9,10,11, etwa 10 % erst nach einer zweiten Nierentransplantation.¹² „Dabei können die Folgen einer späten Diagnose gravierend sein“, wie Knauf anhand von zwei Fallbeispielen ausführte. Bei den von ihm vorgestellten jungen erwachsenen Patienten hatte sich das Oxalat in verschiedenen Geweben und Organen angesammelt, was zu schwerwiegenden Symptomen und schwierigen Therapieentscheidungen geführt hatte. „Gerade vor dem Hintergrund, dass uns nun eine Therapieoption zur Verfügung steht, müssen wir alles daransetzen, die Betroffenen auch früh zu diagnostizieren“, schloss Knauf.

Genetische Diagnostik bei Hinweisen auf PH1

„In Deutschland kann jeder Arzt bei begründetem Verdacht auf eine Erkrankung in seinem Fach­gebiet eine genetische Diagnostik bzw. Differentialdiagnostik veranlassen – so auch bei Verdacht auf PH1“, erklärte PD Dr. med. Bodo Beck, Facharzt für Humangenetik und Kinder- und Jugend­medizin, Uniklinik Köln. Dabei sei die Abklärung von Geschwistern wegen ihres hohen a priori Risikos obligat – dies umfasst auch die Möglichkeit zur prädiktiven Testung bei bisher nicht klinisch manifesten Geschwistern oder Familienmitgliedern. Die Sequenzierung klärt, welche Mutation vorliegt, und erlaubt so inzwischen begrenzt prognostische Aussagen: Beck geht davon aus, dass das Nierenüberleben bei Vitamin-B6-sensiblen Varianten besser ist als bei den Varianten, bei denen kein funktionales Protein hergestellt wird. „Man kann das am deutlichsten für die Patienten nachvollziehen, die im ersten Jahr terminal niereninsuffizient werden, man spricht auch von infantiler Oxalose. In dieser frühmanifesten und daher schwersten Erkrankungsgruppe sind die ungünstigen trunkierenden Varianten angereichert und die günstigen B6-sensibeln Varianten abgereichert.“ Auch wenn die Genetik allein nicht klärt, wie progredient die Erkran­kung/Nierenfunktionsstörung verläuft, gibt sie doch einen groben Anhaltspunkt dafür, ob das eher früher oder eher später geschieht. Auch Beck ist überzeugt, dass die frühe Diagnose wichtig ist, um möglichst zeitnah behandeln zu können und den Lebensweg der Patient:innen und auch ihrer Angehörigen positiv zu beeinflussen.

Anhand des Falls eines frühgeborenen Zwillingspaares mit rascher PH1-Diagnose zeigte Beck, dass es mitunter nur ein kurzes Zeitfenster zur Therapieinitiierung gibt, in dem ein Erhalt der Nierenfunktion möglich ist: „Die Zwillinge waren schon auf dem Weg in die Niereninsuffizienz, wenn wir da noch ein oder zwei Monate gewartet hätten, wären sie vermutlich terminal nieren­insuffizient geworden“, vermutete der Experte. Bei einer weiteren von Beck vorgestellten Patien­tin mit infantiler Oxalose wurde die Diagnose zwar bereits im Säuglingsalter gestellt, das im Falle dieser Patientin kurze Zeitfenster zum Erhalt der Nierenfunktion hingegen verpasst, „sie befand sich bereits im terminalen Nierenversagen bei Diagnose.“

Die schlechte Lebensqualität hat besonders bei Kindern gravierende Folgen

„Neben den harten Laborparametern, an denen wir sehen, dass die Therapie funktioniert, gibt es noch zusätzliche Aspekte, die wir berücksichtigen sollten – und das ist die Lebensqualität“, forderte Professor Dr. med. Jun Oh, Stellvertretender Klinikdirektor der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. Untersuche man die Lebensqualität von Patient:innen mit einer milden oder moderaten chronischen Nierenerkrankung vor und nach Beginn der Dialyse¹³, so zeige sich eindrucksvoll „dass die Lebensqualität unter Dialyse signifikant schlechter ist als in der Kontrollgruppe – und das betrifft körperliche, emotionale, soziale und schulische Aspekte.“ Bemerkenswert sei auch ein Blick auf die Einschätzung der Lebensqualität aus Elternsicht: „Obwohl Eltern die Lebensqualität ihrer Kinder meist gut einschätzen können, zeigte sich, dass die Kinder diese unter Dialyse deutlich schlechter bewerteten als ihre Eltern“. Abweichend von der Bewertung der Eltern schätzten die Kinder ihre Lebensqualität sogar nach einer Nierentransplantation besser ein als unter Dialyse.¹⁴ „Besonders wichtig erscheint mir, dass gerade das Selbstwertgefühl signifikant schlechter war, denn von der Resilienz hängt viel ab“, so Oh weiter. „Mit PH1-Patienten wurden ähnliche Untersuchungen durchgeführt¹⁵ und auch hier wurden Probleme genannt, die mit der Häufigkeit der Dialyse oder der Dialyse selbst zusammenhingen. Vor allem belasteten die Einschränkungen des täglichen Lebens die Kinder. Deswegen glaube ich, dass wir zusätzlich zu den harten Kriterien, die Lumasiran in den Studien verbessert, auch die Lebensqualität berücksichtigen müssen“, betonte Oh. Wie wertvoll die Reduktion der Dialysefrequenz sein kann, verdeutlichte der Experte am Beispiel eines Patienten im Teenageralter, bei dem durch die Therapie mit Lumasiran die Dialysefrequenz von 5x auf 3x wöchentlich gesenkt werden konnte. „Und hier sind die Originalzitate meines Patienten: Ich bin glücklich, ich habe mehr Zeit für mich und in der Schule finde ich neue Freunde“, fasste Oh zusammen.

Mit der Evaluation der Lebensqualität speziell von dialysepflichtigen und niereninsuffizienten Kindern befasst sich am Klinikum Hamburg-Eppendorf ein Team von Psychologen. „Dabei werden wir versuchen, die Lebensqualität der Patienten noch greifbarer zu machen und auch mit biologischen Markern zu assoziieren“, schloss Oh.

Fazit

„Bei der Therapie der PH1 sollten wir uns nicht nur auf die glomeruläre Filtrationsrate, Urinoxalat (UOx), Plasmaoxalat (POx) und auf die Möglichkeit der Transplantation fokussieren. Wir unterschätzen aus ärztlicher Sicht kleinere Erfolge, die für Patienten große Erfolge darstellen. Und wenn es nur die Reduktion der Dialysefrequenz ist, die doch große Auswirkungen auf die Lebensqualität unserer Patienten hat, ist allein das schon ein riesengroßer Erfolg“, resümierte Knauf.

*Alnylam-Symposium „PH1: Häufig? Keineswegs! – Bedeutung für das Leben der Betroffenen? Enorm!“ im Rahmen der 54. wissenschaftlichen Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN) am 05. Mai 2023.

Über Oxlumo^® (Lumasiran)

Oxlumo^® (Lumasiran) ist ein RNAi-Therapeutikum, das auf Hydroxysäure-Oxidase 1 (HAO1) zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten abzielt. HAO1 kodiert die Glykolat-Oxidase (GO) – ein Enzym, das dem krankheitsauslösenden Defekt der PH1 vorgeschaltet ist. Durch den Abbau der HAO1-Boten-RNA und die Reduzierung der Synthese von GO hemmt Lumasiran die hepatische Produktion von Oxalat – dem toxischen Metaboliten, der für die klinische Manifestation von PH1 verantwortlich ist. Bei Lumasiran kommt die Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc-Konjugat-Technologie von Alnylam zum Einsatz, die die Wirksamkeit verstärkt und Wirkdauer verlängert. In der zulassungsrelevanten ILLUMINATE-A-Studie konnte gezeigt werden, dass Lumasiran die Oxalatkonzentration im Urin im Vergleich zu Placebo signifikant reduziert, wobei die Mehrheit der Patienten normale oder nahezu normale Werte erreichte. Injektionsstellenreaktionen (ISR) waren die häufigste wirkstoffbedingte Nebenwirkung. In der pädiatrischen Phase-III-Studie ILLUMINATE-B zeigte Lumasiran ein Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil, das mit dem in ILLUMINATE-A beobachteten übereinstimmte. Lumasiran wird durch subkutane Injektion einmal monatlich drei Monate lang verabreicht, dann einmal vierteljährlich in einer Dosis, die auf dem tatsächlichen Körpergewicht basiert. Bei Patienten, die weniger als 10 kg wiegen, bleibt die Erhaltungsdosis monatlich. Lumasiran sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden.

Über Primäre Hyperoxalurie (PH1)

PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, bei der die übermäßige Oxalatproduktion zu einer Ablagerung von Calciumoxalatkristallen in den Nieren und in den Harnwegen führt, was wiederum die Bildung schmerzhafter und wiederkehrender Nierensteine sowie Nephrokalzinose verursachen kann. Durch die Kombination von Nephrotoxizität durch das Oxalat, Ablagerungen von Calciumoxalat in den Nieren und Obstruktion der Harnwege durch Calciumoxalatsteine werden die Nieren geschädigt. Die beeinträchtigte Nierenfunktion verschlimmert die Erkrankung, weil das überschüssige Oxalat nicht mehr wirksam ausgeschieden werden kann, was zu einer Ansammlung und Kristallisierung in Knochen, Augen, Haut und Herz mit schwerer Krankheits- oder Todesfolge führen kann. Die Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit begrenzt und umfassen eine häufige Dialyse oder kombinierte Organtransplantationen von Leber und Nieren, ein Verfahren mit hoher Morbiditätsrate, das durch eine begrenzte Organverfügbarkeit gekennzeichnet ist.

Über RNAi

Als RNA-Interferenz (RNAi) wird ein natürlicher Mechanismus in den Zellen von Lebewesen bezeichnet, welcher der zielgerichteten Abschaltung von Genen dient. Die RNAi ist einer der derzeit vielversprechendsten und sich am schnellsten entwickelnden Bereiche in der Biologie und der Arzneimittelentwicklung. Die Entdeckung der RNAi wurde als „ein bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der etwa einmal pro Dekade vorkommt“ gefeiert und 2006 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Eine neue Arzneimittelklasse, die sogenannten RNAi-Therapeutika, nutzt den natürlichen Mechanismus in unseren Zellen. Bei der RNAi verbindet sich siRNA (small interfering RNA, engl. für „kleine eingreifende RNA“) mit Ribonukleinsäure-Molekülen und unterbindet deren normale Funktion. siRNA bilden die therapeutische RNAi-Plattform von Alnylam und wirken auf einer, den heutigen Medikamenten vorgeschalteten, Ebene, wo sie für eine Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) sorgen, d. h. den Überträgern der Bauanleitung für die krankheitsverursachenden Proteine, und so deren Bildung verhindern. Dieser bahnbrechende Ansatz hat das Potenzial, die Behandlung von Patient:innen mit genetischen und anderen Erkrankungen grundlegend zu verändern.

Referenzen

¹ Oxlumo^® Fachinformation, aktueller Stand.
² Garrelfs SF, Frishberg Y, Hulton SA, et al. N Engl J Med. 2021.
³ Sas DJ, Magen D, Hayes W, et al. Genet Med. 2021.
⁴ Hayes W, Sas D, Magen D, et al. Pediatric Nephrology. 2022.
⁵ Michael M, Groothoff JW, Shasha-Lavsky H, et al. Am J Kidney Dis. 2022.
⁶ Van der Hoeven SM, van Woerden CS, Groothoff JW. Nephrol Dial Transplant. 2012.
⁷ Van Woerden CS, Groothoff JW, Wanders RJA et al. Nephrol Dial Transplant. 2003.
⁸ Mandrile G, van Woerden CS, Berchialla P, et al. for OxalEurope Consortium. Kidney Int. 2014.
⁹ Harambat J, Fargue S, Bacchetta J, et al. Int J Neprol. 2011.
¹⁰ Lieske JC, Monico CG, Holmes WS, et al. Am J. Nephrol. 2005.
¹¹ Soliman NA, Nabhan MM, Abdelrahman SM, et al. Nephrol Ther. 2017.
¹² Milliner DS, Harris PC, Cogal AG, et al. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1283/.
¹³ Gerson AC, Wentz A, Abraham GA, et al. Pediatrics. 2010.
¹⁴ Buyan N, Türkmen MA, Bilge I, et al. Pediatr Nephrol. 2010.
¹⁵ Lawrence J E, Wattenberg D J. Clin J Am Soc Nephrol. 2020.

Über Alnylam Pharmaceuticals

Alnylam (Nasdaq: ALNY) nimmt eine Führungsrolle bei der Übertragung der RNA-Interferenz (RNAi) auf eine ganze Klasse neuer innovativer Medikamente ein, die das Potenzial haben, das Leben von Menschen mit seltenen genetischen oder kardiometabolischen Erkrankungen, infektiösen Lebererkrankungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und der Augen entscheidend zu verändern. RNAi-Therapeutika basieren auf wissenschaftlicher Forschung, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, und bieten einen leistungsfähigen, klinisch validierten Ansatz für die Behandlung einer großen Bandbreite von schwerwiegenden und stark beeinträchtigenden Erkrankungen. Alnylam wurde im Jahr 2002 gegründet und verfolgt die ambitionierte Vision, wissenschaftlich Mögliches mit einer leistungsfähigen Plattform von RNAi-Therapeutika zu realisieren. Alnylam hat RNAi-Therapeutika entwickelt, die für die Behandlung von hATTR-Amyloidose, akuter hepatischer Porphyrie, primärer Hyperoxalurie Typ 1 und primärer Hypercholesterinämie/gemischter Dyslipidämie zugelassen sind. Alnylam besitzt eine umfassende Pipeline von Prüfpräparaten, zu denen sechs Produktkandidaten in der späten Entwicklungsphase gehören. Alnylam arbeitet mit seiner “Alnylam P⁵x25”-Strategie an der Bereitstellung von transformativen Medikamenten zum Wohl von Patient:innen weltweit, die an seltenen oder auch häufigen Erkrankungen leiden. Durch nachhaltige Innovation und außergewöhnliche finanzielle Leistungsfähigkeit hat das Unternehmen ein führendes Biotech-Profil aufgebaut. Der Hauptgeschäftssitz von Alnylam befindet sich in Cambridge, MA (USA), der Sitz der deutschen Niederlassung befindet sich in München.