Primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1):

Real-World-Daten unterstreichen den Nutzen von Lumasiran (Oxlumo^®) bei Kindern

Nierensteine können bei Kindern und Jugendlichen erste Zeichen für eine primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) sein, eine seltene Erkrankung, die unbehandelt progredient verläuft und im finalen Stadium zu Nierenversagen und Tod führen kann

Seit 2020 steht mit Lumasiran eine kausale Therapie der PH1 zur Verfügung, die für Erkrankte aller Altersgruppen zugelassen ist 

Studien- und Real-World-Daten zufolge ist Lumasiran bei Kindern anhaltend gut wirksam und scheint sich positiv auf Wachstum, Gedeihen und die kognitive Entwicklung auszuwirken

München – 28. April 2025 – Die PH1 ist der häufigste Subtyp der primären Hyperoxalurie, einer Gruppe von autosomal-rezessiv vererbten Störungen des hepatischen Glyoxylat-Stoffwechsels. Bei der extrem seltenen Krankheit kommt es in der Leber zu einer übermäßigen Oxalat-Produktion, die zur Ablagerung von Kalziumoxalat-Kristallen in den Nieren und Harnwegen führen kann, da die renale Ausscheidung der einzige Weg ist, Oxalat aus dem Organismus zu eliminieren.¹ „Die daraus resultierenden Symptome reichen von der rezidivierenden Nephrolithiasis und Nephrokalzinose über einen sukzessiven Nierenfunktionsverlust bis hin zum terminalen Nierenversagen und systemischer Oxalose“, erklärte Dr. Jens König, Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universität Münster.

Neue Therapieformen geben Hoffnung
Zu den Therapiemaßnahmen bei PH1 gehören bei erhaltener Diurese, neben der Gabe von basischem Zitrat zur Urin-Alkalisierung, eine erhöhte Flüssigkeitszufuhr, um die Oxalat-Löslichkeit zu erhöhen. Bei Patient:innen mit terminaler Niereninsuffizienz ist eine Nierenersatztherapie erforderlich, oft kombiniert als Hämo- und Peritonealdialyse. „Wenn die Krankheit ein bestimmtes Stadium erreicht, kann langfristig entweder kombiniert oder sequenziell eine Leber- und Nierentransplantation erforderlich werden²“, ergänzte König.

Seit der Zulassung der small interfering RNA (siRNA) Lumasiran (Oxlumo^®) im Jahr 2020 gibt es eine wichtige zusätzliche therapeutische Option³, die einen Wandel in der Therapie der PH1 eingeleitet hat⁴. Ursache der seltenen Erkrankung ist ein Defekt des Enzyms Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT), das die Umwandlung von Glyoxylat zu Glycin in der Leber katalysiert.⁴ Fehlt dieses Enzym oder ist es nur eingeschränkt funktionsfähig, liegt vermehrt Glyoxylat vor, das in schwer lösliches Oxalat umgewandelt und über die Niere mit dem Urin ausgeschieden wird.⁴ Bereits im frühen Krankheitsverlauf kann es dazu kommen, dass sich Oxalat ansammelt und in Form unlöslicher Kalziumoxalat-Kristalle in der Niere ablagert. Mit Lumasiran kann die Glyoxylat-Akkumulation in der Leber verringert werden³. „Die Wirksamkeit dieses Behandlungsansatzes wurde durch eine effektive Reduktion der Oxalat-Ausscheidung im Urin belegt und hat der Therapie der PH1 damit neue Hoffnung gegeben“, kommentierte König.

Konkret konnte die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lumasiran in den internationalen Phase-III-Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B belegt werden: In ILLUMINATE-A senkte Lumasiran den Oxalat-Wert bei Kindern ab sechs Jahren und Erwachsenen mit PH1 im 24-Stunden-Urin innerhalb von sechs Monaten signifikant stärker als Placebo (p<0,001). In ILLUMINATE-B bestätigte sich die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auch bei Kindern mit PH1 in einem Alter von < 6 Jahren.^5,6 Daten, die die Beobachtungen bei Patient:innen aller Altersgruppen bestätigen, hat ergänzend die einarmige, offene ILLUMINATE-C-Studie geliefert.⁷

Sind die Studienergebnisse auf die infantile Form übertragbar?
„Allerdings bleiben auch nach diesen Studienergebnissen zwei wichtige Fragen offen: Sind die Daten auf die am schwersten Betroffenen, nämlich auf diejenigen mit infantiler Oxalose übertragbar? Und: Eröffnet die Therapie mit Lumasiran den Weg für eine isolierte Nierentransplantation?“, umriss König zwei wichtige Problemfelder.²

Zur Beantwortung dieser Fragen tragen die Zulassungsstudien nur eingeschränkt bei. Ermutigende Real-World-Daten, die die Anwendung von Lumasiran bei einem relevanten Anteil an Kindern und auch bei infantilen Formen der PH1 näher beleuchten, geben wertvolle Hinweise zur Beantwortung der Fragen.^8,9 So hat eine internationale Multicenter-Real-World-Studie mit 33 Patient:innen, davon 10 mit infantiler PH1, gezeigt, dass die Oxalat-Ausscheidung unter Lumasiran in vergleichbarem Ausmaß reduziert werden konnte, wie in den ILLUMINATE-Zulassungsstudien – zumindest bei den Patient:innen mit erhaltener Nierenfunktion. „Bei neun dialysepflichtigen Patient:innen, die bis zu 18 Monate lang nachbeobachtet werden konnten, ergab sich der Eindruck, dass die Oxalat-Ausscheidung im Urin wieder partiell anstieg“, berichtete König.¹⁰

Auch französische Real-Life-Daten zum Einsatz von Lumasiran über die Dauer von zwei Jahren bestätigen den Therapieeffekt aus den Zulassungsstudien in der Kohorte der nicht-niereninsuffizienten Patient:innen.¹¹ 2-Jahres-Daten gibt es inzwischen auch zu fünf französischen Patient:innen, die nach isolierter Nierentransplantation kontinuierlich weiter mit Lumasiran behandelt wurden. „Alle weisen ein gutes Transplantatüberleben auf, niemand zeigt Anzeichen einer Nephrokalzinose und die Oxalat-Ausscheidung im Urin hat sich bei vier von fünf Patient:innen nach 21 Monaten normalisiert. Zudem konnte die Hyperhydrierung ausgeschlichen werden“, führte König aus.¹²

Positive Wirkung auf Wachstum, Gedeihen und kognitive Entwicklung
Insgesamt bestätigen damit die Daten aus der Praxisanwendung die Wirksamkeit und Sicherheit von Lumasiran, so der Kinder- und Jugendmediziner. Fälle aus der eigenen Praxis erweckten darüber hinaus den Eindruck, dass die siRNA-Therapie sich sehr positiv auf Wachstum, Gedeihen und kognitive Entwicklung von Patient:innen mit infantiler PH1 auswirkt. „Klar ist aber auch, dass ein maximales Dialyseregime bei infantiler PH1 trotz der siRNA-Therapie unverzichtbar bleibt, und dass eine Lumasiran-Monotherapie bei anurischem Nierenversagen nicht ausreicht, um eine systemische Oxalat-Ablagerung effektiv zu verhindern“, so König. Ob die siRNA-Therapie eine isolierte Nierentransplantation unter Verzicht auf eine Lebertransplantation erlaubt oder nicht, müsse im Einzelfall entschieden werden.

*Alnylam-Symposium „Lost in Transition? – Der Weg von der Kinder- zur Erwachsenenmedizin beiseltenen Erkrankungen“ im Rahmen der 56. wissenschaftlichen Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN) am 27. März 2025.

Über Primäre Hyperoxalurie (PH1)
PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, bei der die übermäßige Oxalatproduktion zu einer Ablagerung vonKalziumoxalatkristallen in den Nieren und in den Harnwegen führt, was wiederum die Bildung schmerzhafter und wiederkehrender Nierensteine sowie Nephrokalzinose verursachen kann. Durch die Kombination von Nephrotoxizität durch das Oxalat, Ablagerungen von Kalziumoxalat in den Nieren und Obstruktion der Harnwege durch Kalziumoxalatsteine werden die Nieren geschädigt. Die beeinträchtigte Nierenfunktion verschlimmert die Erkrankung, weil das überschüssige Oxalat nicht mehr wirksam ausgeschieden werden kann, was zu einer Ansammlung und Kristallisierung in Knochen, Augen, Haut und Herz mit schwerer Krankheits- oder Todesfolge führen kann. Die Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit begrenzt und umfassen eine häufige Dialyse oder kombinierte Organtransplantationen von Leber und Nieren, ein Verfahren mit hoher Morbiditätsrate, das durch eine begrenzte Organverfügbarkeit gekennzeichnet ist.

Über RNAi
Als RNA-Interferenz (RNAi) wird ein natürlicher Mechanismus in den Zellen von Lebewesen bezeichnet, welcher der zielgerichteten Abschaltung von Genen dient. Die RNAi ist einer der derzeit vielversprechendsten und sich am schnellsten entwickelnden Bereiche in der Biologie und der Arzneimittelentwicklung. Die Entdeckung der RNAi wurde als „ein bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der etwa einmal pro Dekade vorkommt“ gefeiert und 2006 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Eine neue Arzneimittelklasse, die sogenannten RNAi-Therapeutika, nutzt den natürlichen Mechanismus in unseren Zellen. Bei der RNAi verbindet sich siRNA (small interfering RNA, engl. für „kleine eingreifende RNA“) mit Ribonukleinsäure-Molekülen und unterbindet deren normale Funktion. siRNA bilden die therapeutische RNAi-Plattform von Alnylam und wirken auf einer, den heutigen Medikamenten vorgeschalteten, Ebene, wo sie für eine Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) sorgen, d. h. den Überträgern der Bauanleitung für die krankheitsverursachenden Proteine, und so deren Bildung verhindern. Dieser bahnbrechende Ansatz hat das Potenzial, die Behandlung von Patient:innen mit genetischen und anderen Erkrankungen grundlegend zu verändern.

Über Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq: ALNY) nimmt eine Führungsrolle bei der Übertragung der RNA-Interferenz (RNAi) auf eine ganze Klasse neuer innovativer Medikamente ein, die das Potenzial haben, das Leben von Menschen mit seltenen genetischen oder kardiometabolischen Erkrankungen, infektiösen Lebererkrankungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und der Augen entscheidend zu verändern. RNAi-Therapeutika basieren auf wissenschaftlicher Forschung, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, und bieten einen leistungsfähigen, klinisch validierten Ansatz für die Behandlung einer großen Bandbreite von schwerwiegenden und stark beeinträchtigenden Erkrankungen. Alnylam wurde im Jahr 2002 gegründet und verfolgt die ambitionierte Vision, wissenschaftlich Mögliches mit einer leistungsfähigen Plattform von RNAi-Therapeutika zu realisieren. Alnylam hat RNAi-Therapeutika entwickelt, die für die Behandlung von hATTR-Amyloidose, akuter hepatischer Porphyrie, primärer Hyperoxalurie Typ 1 und primärer Hypercholesterinämie/gemischter Dyslipidämie zugelassen sind. Alnylam besitzt eine umfassende Pipeline von Prüfpräparaten, zu denen sechs Produktkandidaten in der späten Entwicklungsphase gehören. Alnylam arbeitet mit seiner “Alnylam P5x25”-Strategie an der Bereitstellung von transformativen Medikamenten zum Wohl von Patient:innen weltweit, die an seltenen oder auch häufigen Erkrankungen leiden. Durch nachhaltige Innovation und außergewöhnliche finanzielle Leistungsfähigkeit hat das Unternehmen ein führendes Biotech-Profil aufgebaut. Der Hauptgeschäftssitz von Alnylam befindet sich in Cambridge, MA (USA), der Sitz der deutschen Niederlassung befindet sich in München.

Referenzen
1 Cochat P, Rumsby G, N Engl J Med 2013; 369: 649–658
2 Jalanko H, Pakarinen M, Pediatr Nephrol 2014; 29: 805–814
3 Fachinformation Oxlumo^®. Stand: November 2024
4 Groothoff JW et al., Nat Rev Nephrol 2023; 19: 194–211
5 Garrelfs SF et al., N Engl J Med 2021; 384: 1216–1226
6 Hayes W et al., Pediatr Nephrol 2023; 38: 1075–1086
7 Michael M et al., Am J Kidney Dis 2023; 81: 145–155
8 Gupta A et al., Clin Kidney J 2022; 15 (Suppl 1): i9–i13
9 Jankowska I et al., Pediatr Transplant 2024; 28: e14825
10 Martin-Higueras C et al., Kindey Int Rep 2023; 9: 114–133
11 Sellier-Leclerc AL et al., Kidney Int Rep 2025; 10: 1020–1036
12 Bacchetta J et al., N Engl J Med 2024; 390: 1052–1054

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml Injektionslösung. Wirkstoff: Lumasiran. Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder ml Lösung enthält Lumasiran-Natrium, entsprechend 189 mg Lumasiran. Jede 0,5 ml Durchstechflasche enthält 94,5 mg Lumasiran. Sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung); Phosphorsäure 85 % (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiet: Oxlumo wird zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppen angewendet. Gegenanzeigen: Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Abdominalschmerz; Reaktionen an der Injektionsstelle. Nicht bekannt: Überempfindlichkeit. Wirkstoffgruppe: verschiedene Verdauungstrakt- und Stoffwechselprodukte, ATC-Code: A16AX18. Inhaber der Zulassung: Alnylam Netherlands B.V., Antonio Vivaldistraat 150, 1083 HP Amsterdam Niederlande. Vertreter in Deutschland: Alnylam Germany GmbH. Vertreter in Österreich: Alnylam Austria GmbH. Abgabestatus: DE: Verschreibungspflichtig. AT: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand: Version 4.0.
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