Primäre Hyperoxalurie Typ 1 (PH1): Lumasiran reduziert schnell und anhaltend Oxalat- Spiegel im Urin und Plasma

Das gehäufte Auftreten von Nierensteinen gehört zu den Warnzeichen für eine PH1, die abgeklärt werden sollen; bei Kindern und Jugendlichen ist jeder Nierenstein ein Grund für eine genauere Abklärung

Langzeitauswertungen der Zulassungsstudien bestätigen die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit der small interfering RNA (siRNA) Lumasiran

Der Einsatz von Lumasiran wird in einem aktuellen Expertenstatement zur Therapie der primären Hyperoxalurie empfohlen

München – 7. Mai 2024 – Small interfering RNA (siRNA) sind eine innovative Therapieform, mit der es möglich ist, zielgerichtet Genprodukte in einem Kompartiment auszuschalten, ohne in das Erbgut einzugreifen. Die erste Anwendung in der Nephrologie ist das 2020 zugelassene Lumasiran (Oxlumo^®). Lumasiran ist indiziert für die Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppen.¹ Da es für die PH1 damit eine kausale Therapie gibt und sie unbehandelt sehr schwerwiegende Folgen haben kann, forderten Experten auf einem Alnylam-Symposium* im Rahmen der 55. wissenschaftlichen Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN), bei Warnhinweisen wie dem gehäuften Auftreten von Nierensteinen mögliche Ursachen abzuklären. Dies ermöglicht, zeitnah eine Diagnose zu stellen und eine Therapie einzuleiten.

Zunehmende Prävalenz von Nierensteinen
Die Prävalenz von Nierensteinen nimmt vor allem bei Erwachsenen weltweit zu. Nach Analysen von großen Datenbanken aus den USA beträgt das Risiko für Nierensteine bei Männern knapp 11 % und bei Frauen rund 7 %.² Laut Professor Dr. med. Jun Oh, Stellvertretender Klinikdirektor der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, gibt es auch bei Kindern immer häufiger Nierensteine. So hat sich deren Inzidenz in den USA von 13 pro 100.000 in den Jahren 1984-1990 verdreifacht auf 36 pro 100.000 in den Jahren 2003-2008.³

Genetische Ursachen von Nierensteinen
Im Erwachsenenalter ist ein Großteil der Nierensteine auf den Lebensstil oder erworbene Erkrankungen wie Hyperparathyreoidismus zurückzuführen, doch bei knapp 2 % der Betroffenen liegt eine genetische Erkrankung vor.^4,5 Bei Kindern, bei denen andere Ursachen sehr viel seltener sind, haben rund 10 % der Nierensteine eine genetische Ursache.⁵ Hierzu gehört die primäre Hyperoxalurie (PH), deren häufigster Subtyp die PH1 ist. Bei der PH handelt es sich um eine Gruppe von autosomal-rezessiven vererbten Störungen des hepatischen Glyoxylat-Stoffwechsels, bei denen es zu einer Überproduktion von Oxalat kommt. Da das Oxalat hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden wird, ist das Risiko für Nierensteine erhöht.⁶

Als Warnzeichen, die bei Erwachsenen auf eine PH1 hinweisen können, nannte Oh das wiederholte Auftreten von Steinen, die Entwicklung von großen Steinen, das Auftreten von multiplen oder bilateralen Steinen, eine familiäre Vorbelastung oder einen hohen Anteil an Calciumoxalat in den Steinen. In diesen Fällen ist unbedingt eine Analyse der Steine notwendig.⁷ Darüber hinaus betonte Oh, dass die Ursachen der Steinbildung abgeklärt werden müssen.

Nierensteine erhöhen Risiko für Nierenerkrankung im Endstadium
Allein das wiederholte Auftreten von Nierensteinen erhöht das Risiko für eine Nierenerkrankung im Endstadium – unabhängig von der Grunderkrankung und anderen Risikofaktoren – signifikant.⁸ In einer Studie mit PH1-Patient:innen war etwa die Hälfte bereits im Alter von 50 Jahren betroffen.⁹ Als mögliche Gründe für das Nierenversagen nannte Oh beispielsweise akute Pyelonephritis, ureterale Obstruktion, Harnwegsprobleme aufgrund der Steine, medizinische Interventionen zur Entfernung der Steine sowie chronisch-inflammatorische Prozesse, die durch eine Nephrokalzinose, eine Calciumoxalat-Nephropathie und die Steine in der Niere ausgelöst werden. „Wenn wir die Patient:innen nicht frühzeitig identifizieren, laufen die pathologischen Prozesse unabhängig von der Grunderkrankung ungebremst weiter und schädigen die Nieren immer stärker“, warnte Oh.

PH1: Vermehrte Oxalat-Produktion infolge einer gestörten AGT-Funktion
Bei der PH1 ist aufgrund von Mutationen im AGXT-Gen die Alanin-Glyoxylat-Aminotransferase (AGT) in der Leber nur eingeschränkt oder gar nicht aktiv.¹⁰ Da AGT Glyoxylat in Glycin umwandelt, reichert sich bei einem Defekt Glyoxylat an. Die Lactatdehydrogenase (LDH) wandelt das Glyoxylat daraufhin in schwer lösliches Oxalat um. Das Oxalat wird ins Plasma sekretiert und über den Urin ausgeschieden.⁹ „Je mehr Oxalat gebildet wird, desto höher ist das Risiko, dass sich Oxalat-Kristalle in der Niere ablagern“, erklärte Prof. Dr. med. Lars Pape, Facharzt für Kinder- und Jugendmedizin, Kindernephrologe, Transplantationsmediziner, Leitender Arzt am KfH- Nierenzentrum für Kinder und Jugendliche, Klinikdirektor der Klinik für Kinderheilkunde II, Universitätsklinikum Essen.

Lumasiran senkt die Oxalat-Spiegel im Urin und Plasma
Lumasiran kann die Überproduktion von Glyoxylat in der Leber bei PH1 verringern.¹ Die siRNA zielt in den Hepatozyten auf die Messenger-Ribonukleinsäure (mRNA) des für das Enzym Glykolat-Oxidase (GO) kodierenden Gens und senkt so die GO-Spiegel. Dadurch wird die Umwandlung von Glykolat in Glyoxylat über die GO reduziert. Durch den Abfall der Glyoxylat- Spiegel in der Leber sinken die erhöhten Oxalat-Spiegel im Urin und Plasma, welche die eigentliche Ursache für Krankheitsmanifestationen bei PH1 sind.¹

Gute Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Kindern und Erwachsenen
Die Zulassung von Lumasiran basiert auf den Phase-III-Studien ILLUMINATE-A und ILLUMINATE-B.^11,12 In ILLUMINATE-A konnte Lumasiran bei erwachsenen Patient:innen sowie Kindern ab sechs Jahren das Oxalat im 24-Stunden-Urin innerhalb von sechs Monaten signifikant stärker senken als Placebo: Die Reduktion gegenüber Baseline betrug -65,4 % vs. - 11,8 % (p<0,001).¹¹ Die Mehrheit der Patient:innen der Lumasiran-Gruppe hatte zu diesem Zeitpunkt normale oder nahezu normale Oxalat-Werte im 24-Stunden-Urin. Zugleich ließ sich eine allgemein gute Verträglichkeit von Lumasiran beobachten: Die häufigsten Nebenwirkungen waren milde, vorübergehende Reaktionen an der Injektionsstelle.¹¹

In ILLUMINATE-B bestätigte sich ein schneller, anhaltender Abfall der Oxalat-Spiegel im Urin innerhalb von sechs Monaten unter Lumasiran und dessen Verträglichkeit auch bei Kindern im Alter von unter sechs Jahren. Primärer Endpunkt der Studie war die Reduktion des Oxalat/Kreatinin-Quotienten im Spontanurin. Hier erreichten die mit Lumasiran behandelten Patient:innen eine Reduktion von 72 % (95-%-KI: 66,4; 77,5).¹² Zugleich sanken bei ihnen innerhalb von sechs Monaten die Oxalat-Spiegel im Plasma gegenüber Baseline um durchschnittlich 32 %.¹²

In den Langzeitauswertungen der beiden Studien blieben die Oxalat-Werte im Urin über 36 (ILLUMINATE-A) bzw. 30 Monate (ILLUMINATE-B) anhaltend auf niedrigem Niveau.¹³ In einer explorativen Auswertung wurde die Häufigkeit von Nierensteinen innerhalb von 36 bzw. 30 Monaten unter Lumasiran gegenüber einem Zeitraum von zwölf Monaten vor Beginn der Therapie deutlich reduziert.¹³ Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil seien auch über den längeren Zeitraum sehr gut gewesen, hob Pape hervor.

In ILLUMINATE-B zeigte sich zudem nach sechs Monaten bei 44 % der Kinder unter Lumasiran eine Verbesserung sowie bei den übrigen 56% eine Stabilisierung einer vorbestehenden Nephrokalzinose.¹² Gemäß einer Analyse, die bei der 55. Jahrestagung der GPN vorgestellt wurde, stieg der Anteil mit Verbesserung bzw. vollständiger Rückentwicklung der Nephrokalzinose nach 24 Monaten auf 67 %, eine Stabilisierung lag zu diesem Zeitpunkt bei 26 % der Erkrankten vor.¹⁴

Lumasiran bei Patient:innen mit Nierenerkrankung
Die Phase-III-Studie ILLUMINATE-C bestätigte die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Lumasiran auch bei PH1-Patient:innen jeden Alters mit fortgeschrittener Nierenerkrankung.¹⁵ Gemäß einer Langzeitanalyse, die ebenfalls bei der 55. Jahrestagung der GPN präsentiert wurde, reduzierte Lumasiran die Oxalat-Werte im Plasma nach zwölf Monaten gegenüber dem Ausgangswert bei Patient:innen ohne Dialyse um durchschnittlich 60,5 % und bei Patient:innen mit Dialyse um durchschnittlich 30,6 %.¹⁶ Darüber hinaus war in der Studie bei zwei Teilnehmer:innen eine alleinige Nierentransplantation, ohne zusätzliche Lebertransplantation, erfolgreich. Bei diesen Patient:innen schützte Lumasiran durch die anhaltend reduzierten Oxalat- Werte im Plasma 16 bzw. 20 Monate nach der Transplantation das neue Organ.¹⁶

Expertenkonsensus empfiehlt Einsatz von Lumasiran
Pape nannte es sehr beeindruckend, dass Lumasiran zeitnah nach der Zulassung in einen aktuellen Expertenkonsensus zur primären Hyperoxalurie aufgenommen wurde.⁹ Hier weisen die Autoren darauf hin, dass die neue siRNA-Therapie das Management der PH1 aufgrund der effektiven Reduktion der Oxalat-Produktion verändert habe.9 In dem Statement gibt es eine detaillierte Übersicht zu empfohlenen Indikationen der Therapie. Zudem enthält es einen Algorithmus für die Behandlung von Patient:innen mit PH oder Verdacht auf PH, aus dem der Stellenwert der siRNA- Therapie hervorgeht.⁹

Fazit
Lumasiran ist die erste siRNA, die eine erhöhte hepatische Oxalat-Produktion bei PH1 signifikant reduzieren und so positive Effekte auf die Niere erzielen kann – und das bei einer allgemein guten Verträglichkeit und Sicherheit.^11,12,15 Bei Patient:innen mit entsprechenden Warnhinweisen, wie dem gehäuften Auftreten von Nierensteinen, sollte daher eine zeitnahe Abklärung der Ursache erfolgen, um die Therapie frühzeitig einleiten zu können.

* Alnylam-Symposium „Bewährte und innovative Therapieoptionen in der Nephrologie: Wie können Nierensteine verhindert werden?“ im Rahmen der 55. wissenschaftlichen Jahrestagung der Gesellschaft für Pädiatrische Nephrologie (GPN) am 21. März 2024.

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung zu melden.

Oxlumo 94,5 mg/0,5 ml Injektionslösung
Wirkstoff: Lumasiran; Qualitative und quantitative Zusammensetzung: Jeder ml Lösung enthält Lumasiran- Natrium, entsprechend 189 mg Lumasiran. Jede 0,5 ml Durchstechflasche enthält 94,5 mg Lumasiran. Sonstige Bestandteile: Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung); Phosphorsäure 85 % (zur pH-Einstellung) Wasser für Injektionszwecke. Anwendungsgebiet: Oxlumo wird zur Behandlung der primären Hyperoxalurie Typ 1 (PH1) in allen Altersgruppen angewendet. Gegenanzeigen: Schwere Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile. Nebenwirkungen: Sehr häufig: Abdominalschmerz; Reaktionen an der Injektionsstelle. Wirkstoffgruppe: verschiedene Verdauungstrakt- und Stoffwechselprodukte, ATC-Code: A16AX18. Inhaber der Zulassung: Alnylam Netherlands B.V., Antonio Vivaldistraat 150, 1083 HP Amsterdam Niederlande. Vertreter in Deutschland: Alnylam Germany GmbH. Vertreter in Österreich: Alnylam Austria GmbH. Abgabestatus: DE: Verschreibungspflichtig. AT: Rezept- und apothekenpflichtig. Stand: Version 3.0
Weitere Informationen sind der veröffentlichten Fachinformation zu entnehmen.

Referenzen

¹ Oxlumo^® Fachinformation, aktueller Stand
² Scales Jr CD et al. Eur Urol 2012;62(1):160-5
³ Baum M. Curr Opin Pediatr 2020;32(2):261-4
⁴ Rumsby G. Int J Surg 2016;36:590-5
⁵ Ferraro PM et al. Nephrol Dial Transplant 2013;28(4):811-20
⁶ Weigert A et al. medgen 2018;30:438-47
⁷ S2k-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Metaphylaxe der Urolithiasis, AWMF Registernummer 043 - 025.
https://register.awmf.org/assets/guidelines/043- 025l_S2k_Diagnostik_Therapie_Metaphylaxe_Urolithiasis_2019-07_1.pdf (Zugriff: 09.04.2024)
⁸ El-Zoghby ZM et al. Clin J Am Soc Nephrol 2012;7(9):1409-15
⁹ Hopp K et al. J Am Soc Nephrol 2015;26(10):2559-70
10 Groothoff JW et al. Nat Rev Nephrol 2023;19(3):194-211
¹¹ Garrelfs SF et al. N Engl J Med 2021;384(13):1216-26
¹² Sas DJ et al. Genet Med 2022;24(3):654-62
¹³ Shasha-Lavsky H et al. 14^th International Hyperoxaluria Workshop, Perugia, Italien: Poster
¹⁴ Michael M et al. 55. Jahrestagung der GPN 2024, Hamburg, Deutschland: Poster P73
¹⁵ Michael M et al. Am J Kidney Dis 2023;81(2):145-55.e1 (ILLUMINATE-C)
¹⁶ Michael M et al. 55. Jahrestagung der GPN 2024, Hamburg, Deutschland: Poster P74

Über Primäre Hyperoxalurie (PH1)
PH1 ist eine extrem seltene Erkrankung, bei der die übermäßige Oxalatproduktion zu einer Ablagerung von Calciumoxalatkristallen in den Nieren und in den Harnwegen führt, was wiederum die Bildung schmerzhafter und wiederkehrender Nierensteine sowie Nephrokalzinose verursachen kann. Durch die Kombination von Nephrotoxizität durch das Oxalat, Ablagerungen von Calciumoxalat in den Nieren und Obstruktion der Harnwege durch Calciumoxalatsteine werden die Nieren geschädigt. Die beeinträchtigte Nierenfunktion verschlimmert die Erkrankung, weil das überschüssige Oxalat nicht mehr wirksam ausgeschieden werden kann, was zu einer Ansammlung und Kristallisierung in Knochen, Augen, Haut und Herz mit schwerer Krankheits- oder Todesfolge führen kann. Die Behandlungsmöglichkeiten sind derzeit begrenzt und umfassen eine häufige Dialyse oder kombinierte Organtransplantationen von Leber und Nieren, ein Verfahren mit hoher Morbiditätsrate, das durch eine begrenzte Organverfügbarkeit gekennzeichnet ist.

Über RNAi
Als RNA-Interferenz (RNAi) wird ein natürlicher Mechanismus in den Zellen von Lebewesen bezeichnet, welcher der zielgerichteten Abschaltung von Genen dient. Die RNAi ist einer der derzeit vielversprechendsten und sich am schnellsten entwickelnden Bereiche in der Biologie und der Arzneimittelentwicklung. Die Entdeckung der RNAi wurde als „ein bedeutender wissenschaftlicher Durchbruch, der etwa einmal pro Dekade vorkommt“ gefeiert und 2006 mit dem Nobelpreis für Physiologie oder Medizin ausgezeichnet. Eine neue Arzneimittelklasse, die sogenannten RNAi-Therapeutika, nutzt den natürlichen Mechanismus in unseren Zellen. Bei der RNAi verbindet sich siRNA (small interfering RNA, engl. für „kleine eingreifende RNA“) mit Ribonukleinsäure-Molekülen und unterbindet deren normale Funktion. siRNA bilden die therapeutische RNAi-Plattform von Alnylam und wirken auf einer, den heutigen Medikamenten vorgeschalteten, Ebene, wo sie für eine Stummschaltung der Messenger-RNA (mRNA) sorgen, d. h. den Überträgern der Bauanleitung für die krankheitsverursachenden Proteine, und so deren Bildung verhindern. Dieser bahnbrechende Ansatz hat das Potenzial, die Behandlung von Patient:innen mit genetischen und anderen Erkrankungen grundlegend zu verändern.

Über Alnylam Pharmaceuticals
Alnylam (Nasdaq: ALNY) nimmt eine Führungsrolle bei der Übertragung der RNA-Interferenz (RNAi) auf eine ganze Klasse neuer innovativer Medikamente ein, die das Potenzial haben, das Leben von Menschen mit seltenen genetischen oder kardiometabolischen Erkrankungen, infektiösen Lebererkrankungen oder Erkrankungen des zentralen Nervensystems (ZNS) und der Augen entscheidend zu verändern. RNAi-Therapeutika basieren auf wissenschaftlicher Forschung, die mit dem Nobelpreis ausgezeichnet wurde, und bieten einen leistungsfähigen, klinisch validierten Ansatz für die Behandlung einer großen Bandbreite von schwerwiegenden und stark beeinträchtigenden Erkrankungen. Alnylam wurde im Jahr 2002 gegründet und verfolgt die ambitionierte Vision, wissenschaftlich Mögliches mit einer leistungsfähigen Plattform von RNAi-Therapeutika zu realisieren. Alnylam hat RNAi-Therapeutika entwickelt, die für die Behandlung von hATTR-Amyloidose, akuter hepatischer Porphyrie, primärer Hyperoxalurie Typ 1 und primärer Hypercholesterinämie/gemischter Dyslipidämie zugelassen sind. Alnylam besitzt eine umfassende Pipeline von Prüfpräparaten, zu denen sechs Produktkandidaten in der späten Entwicklungsphase gehören. Alnylam arbeitet mit seiner “Alnylam P⁵x25”-Strategie an der Bereitstellung von transformativen Medikamenten zum Wohl von Patient:innen weltweit, die an seltenen oder auch häufigen Erkrankungen leiden. Durch nachhaltige Innovation und außergewöhnliche finanzielle Leistungsfähigkeit hat das Unternehmen ein führendes Biotech-Profil aufgebaut. Der Hauptgeschäftssitz von Alnylam befindet sich in Cambridge, MA (USA), der Sitz der deutschen Niederlassung befindet sich in München.