Neue klinische Daten: Benefit von Tolvaptan auch für ADPKD-Patienten in höheren Niereninsuffizienzstadien (CKD 2-4) bestätigt

Berlin, 05. November 2018 – Mit dem Vasopressin-V2-Rezeptor-Antagonisten Tolvaptan (JINARC^®) ist die Behandlung der autosomal-dominanten polyzystischen Nierenerkrankung (ADPKD) einen entscheidenden Schritt weitergekommen. Mit Tolvaptan kann erstmals zielgerichtet in die Pathophysiologie der Krankheit eingegriffen und ihr Fortschreiten in der Niere verlangsamt werden. Auf einem von Otsuka Pharma unterstützten Symposium im Rahmen der 10. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Nephrologie (DGfN) in Berlin präsentierten Experten neue Studiendaten zur Wirksamkeit und Sicherheit von Tolvaptan auch bei Patienten mit fortgeschrittener Niereninsuffizienz (CKD 1-4) und stellten einen neuen Weg vor, um die für Tolvaptan geeigneten Patienten einfach und schnell zu identifizieren. Zudem gaben sie wertvolle Tipps aus ihrer klinischen Erfahrung mit der Therapie.

„Seit drei Jahren haben wir endlich die Möglichkeit, bei ADPKD nicht nur Symptome und Begleiterkrankungen zu lindern, sondern mit Tolvaptan (JINARC^®) auch die Krankheitsprogression zu verlangsamen, erklärte Prof. Christian Hugo, Dresden.^1,2 Die ADPKD-Behandlung mit Tolvaptan führte in der zulassungsrelevanten Studie TEMPO 3/4 zu einer jährlichen Reduktion des Nierenvolumenwachstums um 49% und zu einer Reduktion des jährlichen Nierenfunktionsverlustes um 32%, berichtete Hugo.² Wichtig für die Patienten sei zudem auch die Reduktion klinisch relevanter Nierenschmerzen um 36%, so Hugo.³

Welchen Patienten kann Tolvaptan helfen?

Die Frage sei, welchen Patienten ab wann und wie lange eine Tolvaptan-Therapie helfen kann, meinte Prof. Christian Rosenberger, Berlin. Laut Zulassung ist Tolvaptan indiziert bei erwachsenen ADPKD-Patienten in CKD 1-4 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen einer raschen Krankheitsprogression.¹ „Die Ergebnisse der CRISP-Studie⁴ haben verdeutlicht, dass bei ADPKD die Nierenfunktion zunächst lange relativ stabil und ausreichend hoch bleibt. Erst wenn zu viele Nephrone durch das Zystenwachstum ausfallen, sinkt die GFR. Das Gesamtnierenvolumen (TKV) nimmt dagegen stetig zu“, erläuterte er. Entscheidend für die Prognose der Nierenfunktion sei das einmalig gemessene Gesamtnierenvolumen bezogen auf die Körpergröße (htTKV) und das Alter. Die eGFR hingegen könne irreführen. So bleibe die eGFR bei ca. 5% der Patienten jahrelang stabil, bei 15% schwanke sie erheblich.⁵ Allerdings falle die eGFR linear bei der überwiegenden Mehrzahl der Patienten (ca. 80%)⁵, die Prognose spiegele sich in der Steilheit dieses eGFR-Abfalles wider, so Rosenberger.

Tolvaptan verlangsamt den Nierenfunktionsverlust auch bei CKD 2-4

In TEMPO 3/4 – wie auch in CRISP und HALT-PKD A – seien Patienten mit niedrigeren CKD-Stadien (1–3a) untersucht worden, so Rosenberger weiter. Für diese Patienten wurde die Wirksamkeit von Tolvaptan in TEMPO 3/4 bestätigt.² Dass Tolvaptan auch bei höheren CKD-Stadien (2–4) zu einer statistisch signifikanten Verlangsamung des Nierenfunktionsverlustes im Vergleich zu Placebo führt, haben nun die aktuellen Ergebnisse der REPRISE-Studie ergeben.⁶ In der einjährigen, multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-IIIb-Studie wurden 1.370 ADPKD-Patienten – vorwiegend mit CKD 3a, 3b oder 4 – randomisiert. Rosenberger erläuterte das Studiendesign: Die 7- bis 8-wöchige Prä-Randomisierungsphase setzte sich aus einer Screening-Phase (1–2 Wochen), einem Placebo-Run-in (1 Woche, einfach verblindet) sowie einer Tolvaptan-Phase (einfach verblindet, 2 Wochen Titration und 3 Wochen Run-in) zusammen. Patienten, die am Ende des Tolvaptan-Run-in eine Tolvaptan-Dosis von 90 mg/30 mg (morgens/nachmittags) oder 60 mg/30 mg erhielten, wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert und erhielten für 12 Monate entweder Tolvaptan oder Placebo. An die Doppelblind-Phase schloss sich ein 2-wöchiges Follow-up ohne Medikation an.⁶

In der Tolvaptan-Gruppe betrug die mittlere Veränderung der eGFR in 12 Monaten Behandlungsphase -2,34 ml/min/1,73 m² (95 %-Konfidenzintervall [KI] -2,81 bis -1,87) im Vergleich zu -3,61 ml/min/1,73 m² (95%-KI -4,08 bis -3,14) in der Kontroll-Gruppe (primärer Endpunkt), so Rosenberger. Der Unterschied bei der Abnahme der Nierenfunktion von 1,27 ml/min/1,73 m² zwischen beiden Gruppen war statistisch signifikant (p < 0,001). Der Unterschied bei der eGFR-Veränderung in einem Jahr (sekundärer Schlüsselendpunkt^*) war mit 1,01 ml/min/1,73 m² (95 % KI 0,62 bis 1,40) ebenfalls signifikant (p < 0,001).⁶

„Die Ergebnisse von TEMPO 3/4 sprechen dafür, dass pro 3,6 Behandlungsjahren mit Tolvaptan die Krankheitsprogression und damit eine Dialysepflichtigkeit um ein Jahr aufgeschoben werden kann.² Mit REPRISE konnte nun bestätigt werden, dass die Verlangsamung des jährlichen Nierenfunktionsverlustes auch bei höheren CKD-Stadien sowie bei Patienten im Alter bis zu 55 Jahren anhält“, betonte Rosenberger.⁶ Der Benefit von Tolvaptan bleibe auch bei der Langzeit-Anwendung erhalten. Das hätte die Ergebnisse einer neuen Studie der Mayo-Klinik verdeutlicht, bei der die Patienten teilweise über zehn Jahre lang mit Tolvaptan behandelt worden waren, erklärte Rosenberger.⁷

Eine enge Patientenführung unterstützt den Therapieerfolg

Tolvaptan weise ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil auf – hierfür gebe es inzwischen die Erfahrung mit der großen Zahl an behandelten Patienten in den verschiedenen Tolvaptan-Studien.^2,6 Wichtig sei, den Patienten über mögliche Leberwerterhöhungen aufzuklären, die in TEMPO 3/4 und REPRISE beobachtet wurden, aber nach Absetzen bzw. Unterbrechung der Therapie reversibel waren.^2,6 Laut Rosenberger sei daher eine konsequente Kontrolle der Leberwerte notwendig: in den ersten 18 Behandlungsmonaten monatlich, danach alle drei Monate.¹ Zudem müsse dem Patienten die durch den Wirkmechanismus von Tolvaptan bedingte Steigerung der Aquarese, die in TEMPO 3/4 gezeigt wurde, genau erläutert werden, ergänzte Hugo. Das sei mit entscheidend für den Therapieerfolg. In der Praxis könne man, wie in den Studien, daher eine hohe Adhärenz der Patienten beobachten. Zusätzlich sollte der Patient Tipps für die Tolvaptan-Anwendung in speziellen Situationen erhalten, wie z. B. dass die Tolvaptan-Therapie bei Dehydrierung, Diarrhoe, Erbrechen oder unzureichendem Zugang zu Trinkwasser unterbrochen werden sollte.

Vorgehen bei der Indikationsstellung für Tolvaptan wurde vereinfacht

„Das Management der APDKD umfasst generell viele Aspekte“, erklärte Prof. Thomas Benzing, Köln. Dazu gehöre u. a. die sorgfältige Beratung unter Einbeziehung der Angehörigen genauso wie eine konsequente Blutdruckkontrolle, die Empfehlung für mediterrane Ernährung, Ausdauersport (inklusive vorangestellter Echokardiographie) sowie die Hilfestellung bei Schmerzen oder Depressionen. Die ADPKD ist für die Betroffenen eine große körperliche und psychische Belastung, betonte Benzing.

Um die für Tolvaptan geeigneten Patienten zu identifizieren, sei laut Benzing der bisher angewandte hierarchische ERA-EDTA-Entscheidungsalgorithmus⁸ zur Einschätzung der Progressionsgefahr überholt, da er relativ kompliziert sei und zudem inzwischen Studien neue Erkenntnisse gebracht hätten. Einfacher und für den Praxisalltag tauglicher sei hingegen ein gerade publizierter „Practical Guide“ der Mayo-Klinik.⁹ Benzing präsentierte zwei Kasuistiken, anhand derer er das Vorgehen der Mayo-Klinik bei der Indikationsstellung für Tolvaptan verdeutlichte. Zur Einschätzung einer raschen Krankheitsprogression bei ADPKD und damit für eine Entscheidung zur Tolvaptan-Therapie werde das alterskorrigierte TKV als wichtigster Prädiktor und die Mayo-Klassifizierung 1C-E herangezogen – so würden auch Patienten erfasst, deren Nierenfunktion noch normal ist, die aber dennoch in einigen Jahren dialysepflichtig würden, erläuterte Benzing. Patienten mit rascher Progression, die aber zwischen 50 und 55 Jahre alt seien, wären nach dem ERA-EDTA-Konsensus von der Therapie ausgeschlossen. Dies sei nun nach den Mayo-Empfehlungen nicht mehr der Fall, schließlich hätte REPRISE auch für Patienten bis 55 Jahre den Benefit durch Tolvaptan bestätigt.⁶ Patienten mit Mayo-Klasse 1A oder 1B sollten hingegen nur weiter beobachtet und ihre Krankheitsprogression in zwei bis drei Jahren erneut eingeschätzt werden.⁶

Abschließend berichtete Benzing über die aktuellen Erfahrungen aus dem Kölner AD(H)PKD-Register, das eingerichtet wurde, um möglichst viel über ADPKD sowie die Therapie mit Tolvaptan zu lernen. Es habe sich gezeigt, dass etwa 80 % der Patienten, die Tolvaptan bekommen, die Therapie auch durchhalten. Sie kämen im Alltag sehr gut mit der Behandlung, insbesondere der gesteigerten Aquarese, zurecht und pausierten nur selten mit der Tabletteneinnahme. Etwa zwei Drittel der Patienten hätten die gewünschte maximale Zieldosis von 90/30 mg Tolvaptan erreicht, erklärte Benzing.

* Für die Analyse der Endpunkte erfolgte eine Adjustierung an die genaue Zeitdauer, die ein Patient in der Studie war, und eine anschließende Interpolation auf ein Jahr Studiendauer.

Referenzen

1 JINARC^® Fachinformation; Stand September 2018.
2 Torres VE et al. N Engl J Med. 2012;367:2407–2418.
3 Casteleijn NF et al. Am J Kidney Dis. 2017;69(2):210–219.
4 Chapman AB et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2012;7:479–486.
5 Brosnahan GM et al. Am J Kidney Dis. 2018;71(5):666–676.
6 Torres VE et al. N Engl J Med. 2017;377:1930–1942.
7 Edwards ME et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(8):1153–1161.
8 Gansevoort RT et al. Nephrol Dial Transplant. 2016;31:337–348.
9 Chebib FT et al. J Am Soc Nephrol. 2018;29(10):2458–2470.