L’étude de Phase III DAPA-CKD (Forxiga^®) va être arrêtée précocement après une efficacité prouvée chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique*

Dapagliflozine (Forxiga^®) est le premier inhibiteur de SGLT2 à présenter un bénéfice significatif chez les patients atteints d’insuffisance rénale chronique dans une étude incluant des diabétiques de type-2 et des non-diabétiques*

L’étude de Phase III Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) de Dapagliflozine (Forxiga^®) chez des patients atteints d’insuffisance rénale chronique (IRC) sera arrêtée prématurément suite à une recommandation d’un comité indépendant de surveillance et de suivi (DMC) fondée sur sa constatation d’une efficacité prouvée. La décision d’arrêter l’étude a été prise après une évaluation de routine de l’efficacité et de la sécurité qui a montré les avantages de la Dapagliflozine plus tôt que ce qui était initialement anticipé et AstraZeneca va procéder maintenant à la clôture de l’essai.

Mene Pangalos, vice-président exécutif R&D en biopharmaceutiques, a déclaré: «Les patients atteints d’insuffisance rénale chronique ont des options de traitement limitées, en particulier ceux sans diabète de type-2. Nous sommes très satisfaits que le comité de surveillance et de suivi ait conclu que les patients présentaient un bénéfice majeur.» Cela a également été confirmé par le Prof. med. T. Fehr, médecin-chef et chef du département de médecine interne de l'hôpital cantonal des Grisons : "Ces dernières années, les inhibiteurs du SGLT-2 ont permis un progrès important dans la néphroprotection des patients atteints de néphropathie diabétique. Avec l'arrêt prématuré de l'étude DAPA-CKD en raison de données positives, il semble que la constatation pourrait également s’appliquer aux patients souffrant d'insuffisance rénale chronique non diabétique (à l'exception de l'ADPKD). Cela pourrait ouvrir une nouvelle option de traitement pour les néphrologues, plus de 20 ans après l'introduction du blocage du SRA pour ces patients".

Les co-directeurs de l’étude et de son comité exécutif Prof. David Wheeler, University College London, et Prof. Hiddo L. Heerspink, University Medical Center Groningen, ont déclaré: «Ce fut un privilège de participer à cette étude. Nous sommes très satisfaits de la recommandation du comité de surveillance et de suivi et nous espérons partager les résultats avec la communauté médicale et les patients atteints d’insuffisance rénale chronique.»

Le critère principal d’évaluation de DAPA-CKD est un composite de détérioration de la fonction rénale ou de décès (défini comme un critère composite de ≥50% de déclin soutenu du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe), d’apparition d’une insuffisance rénale terminale (IRT) ou de décès d'origine cardiovasculaire (CV) ou rénale) chez des patients atteints d'IRC, indépendamment de la présence d’un diabète de type-2 (DT2).¹

Les résultats complets seront soumis pour présentation à un congrès médical à venir et AstraZeneca va maintenant commencer des discussions avec les autorités sanitaires mondiales concernant des soumissions réglementaires précoces.

Insuffisance rénale chronique
L’IRC peut être une affection grave, progressive, définie par une fonction rénale diminuée (représentée par un DFGe réduit ou des marqueurs de lésion rénale ou les deux, pendant au moins trois mois).² Les causes les plus courantes d’IRC sont le diabète, l’hypertension et la glomérulonéphrite.³ L’IRC est associée à une morbidité significative des patients et à un risque accru d’évènements CV,⁴ tels que l’insuffisance cardiaque (IC) et le décès prématuré.⁵ Dans sa forme la plus sévère appelée IRT, l’atteinte rénale et la détérioration de la fonction rénale ont progressé jusqu’au stade nécessitant une dialyse ou une transplantation rénale.⁶ La majorité des patients atteints d’IRC décèdent d'une cause CV avant d’atteindre l’IRT.⁷

DAPA-CKD
DAPA-CKD est une étude multicentrique internationale, randomisée, en double-aveugle sur 4’245 patients, conçu pour évaluer l’efficacité de Dapagliflozine 10 mg, comparé à un placebo, chez des patients atteints d’IRC stades 2–4 avec une excrétion urinaire d’albumine élevée, avec et sans DT2. Dapagliflozine est administré une fois par jour en plus du traitement standard. Le critère composite principal est la détérioration de la fonction rénale (définie par un composite de déclin du DFGe ≥50%, apparition d’une IRT et décès pour cause CV ou rénale). L’étude a été menée dans 21 pays. La recommandation d'arrêt de l'étude pour cause d'efficacité dans le protocole de l’étude et la charte du DMC précisent qu’après avoir évalué la totalité des données d’efficacité et de sécurité disponibles, le DMC peut envisager de recommander que l’étude soit arrêtée pour cause d’efficacité prouvée.

Forxiga
Dapagliflozine (Forxiga ) est un inhibiteur «first-in-class» du co-transporteur sodium-glucose-2 (SGLT2), par voie orale, une fois par jour indiqué chez les adultes pour le traitement du DT2 insuffisamment contrôlé à la fois en monothérapie et comme élément d’une thérapie combinée en adjuvant du régime alimentaire et de l’exercice pour améliorer le contrôle de la glycémie, avec les avantages supplémentaires de la perte pondérale et de la réduction de la tension artérielle.⁸ Dans l’étude DECLARE sur des adultes avec DT2, Dapagliflozine a réduit le risque du critère composite d’hospitalisation pour IC ou décès CV versus placebo, lorsqu'il était ajouté au traitement standard.⁹

Dans l’étude DAPA-HF, Dapagliflozine en plus du traitement standard réduisait aussi bien l’incidence des décès d’origine cardiovasculaire que l’aggravation de l’insuffisance cardiaque chez les patients avec IC ayant une fraction d’éjection réduite (IC-FEr), avec et sans DT2.¹⁰,* Dapagliflozine est également en cours d’évaluation pour les patients atteints d’IC dans les études DELIVER¹¹ (IC avec fraction d’éjection préservée, IC-FEp) et DETERMINE^12,13 (IC-FEr et IC-FEp). Dapagliflozine dispose d’un solide programme d’études cliniques incluant plus de 35 études de phase IIb/III achevés et en cours auprès de plus de 35’000 patients, ainsi que plus de 2,5 millions de patients-années d’expérience.⁸

AstraZeneca dans le domaine CVRM
Les maladies cardiovasculaires, rénales et métaboliques (CVRM pour Cardiovascular, Renal and Metabolism) forment ensemble l’un des trois domaines thérapeutiques d’AstraZeneca et constituent un moteur de croissance clé pour la société. En restant attentive aux progrès de la science pour mieux comprendre les liens sous-jacents entre le cœur, les reins et le pancréas, AstraZeneca investit dans un portefeuille de médicaments visant à protéger les organes et améliorer les résultats en ralentissant la progression des maladies, en réduisant les risques et en traitant les comorbidités. L’ambition de la société est de modifier ou d’arrêter l’évolution naturelle des maladies CVRM et, potentiellement, de régénérer les organes et restaurer la fonction, en continuant à fournir une science transformatrice qui améliore les pratiques thérapeutiques et la santé cardiovasculaire de millions de patients dans le monde.

AstraZeneca
AstraZeneca (LSE/STO/NYSE: AZN) AstraZeneca est une entreprise biopharmaceutique internationale guidée par la science et axée sur la découverte, le développement et la commercialisation de médicaments soumis à ordonnance, principalement pour le traitement des maladies de trois domaines thérapeutiques: l'oncologie; les maladies cardiovasculaires, rénales et métaboliques; et les maladies respiratoires. Basée à Cambridge, R.U., AstraZeneca opère dans plus de 100 pays et ses médicaments innovants sont utilisés par des millions de patients dans le monde. Veuillez visiter astrazeneca.com et suivre la société sur Twitter @AstraZeneca.

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* La dapagliflozine n’est pas indiquée pour la néphroprotection ou pour le traitement de l’insuffisance cardiaque et du décès d’origine cardiovasculaire.

Références

1. Hiddo J L Heerspink et al. Rationale and protocol of the Dapagliflozin And Prevention of Adverse outcomes in Chronic Kidney Disease (DAPA-CKD) randomized controlled trial. Nephrology Dialysis Transplantation, Volume 35, Issue 2, February 2020, Pages 274–282,
2. Mallappallil M, et al. Chronic kidney disease in the elderly: evaluation and management. Clinical Practice (London). 2014;11(5):525-535.
3. National Kidney Foundation. Kidney Disease: Causes, 2017; https://www.kidney.org/atoz/content/kidneydiscauses, dernier accès le 30 mars 2020.
4. Bikbov, Boris, et al. Global, Regional, and National Burden of Chronic Kidney Disease, 1990–2017: a Systematic Analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2020 Feb 29;395(10225):709-733.
5. Segall L et al. Heart failure in patients with chronic kidney disease: A systematic integrative review. Biomed Res Int 2014; 2014:937398.
6. Centers for Disease Control and Prevention. Chronic Kidney Disease in the United States, 2019; https://www.cdc.gov/kidneydisease/publications-resources/2019-national-facts.html. dernier accès le 30 mars 2020.      
7. Thompson S, et al. Cause of Death in Patients with Reduced Kidney Function. Journal of the American Society of Nephrology. 2015, 26 (10) 2504-2511.
8. Informations professionnelles Forxiga^®, www.swissmedicinfo.ch.
9. Wiviott SD, et al. Dapagliflozin and Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2018. DOI: 10.1056/NEJMoa1812389.
10. McMurray JJV, et al. Dapagliflozin in Patients with Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. N Engl J Med. 2019 Nov 21;381(21):1995-2008. 
11. Clinicaltrials.gov; Dapagliflozin Evaluation to Improve the LIVEs of Patients With PReserved Ejection Fraction Heart Failure. (DELIVER). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03619213. Dernier accès le 30 mars 2020.  
    
12. Clinicaltrials.gov; DETERMINE-reduced - Dapagliflozin Effect on Exercise Capacity Using a 6-minute Walk Test in Patients With Heart Failure With Reduced Ejection Fraction. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03877237. Dernier accès le 30 mars 2020.
13. Clinicaltrials.gov; DETERMINE-preserved - Dapagliflozin Effect on Exercise Capacity Using a 6-minute Walk Test in Patients With Heart Failure With Preserved Ejection Fraction. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03877224. Dernier accès le 30 mars 2020.