LIVTENCITY^® (Maribavir) – die erste und einzige zugelassene Therapie der refraktären/resistenten CMV-Infektion nach Transplantation

• Eine Infektion mit dem Cytomegalievirus (CMV) ist die bedeutsamste virale Infektion nach einer Transplantation und ist mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden.^1,2
  
  
• Der Bedarf an wirksamen und gut verträglichen Therapien ist groß.³ Eine besondere Herausforderung ist die Behandlung von Transplantatempfängern mit refraktärer oder resistenter CMV-Infektion/-Erkrankung, für die es bislang keine zugelassene Therapieoption gab.^4,5
  
  
• Mit LIVTENCITY^®* (Maribavir) steht nun die erste und einzige zugelassene Therapie der refraktären/resistenten CMV-Infektion nach Transplantation zur Verfügung.⁶

Berlin, 07. Februar 2023 – Auf einer Launch-Pressekonferenz von Takeda anlässlich der Zulassung von LIVTENCITY^® (Maribavir) stellten Prof. Dr. med. Klemens Budde, Schwerpunktleiter Transplantation, Campus Charité Mitte in Berlin, Prof. Dr. med. Nicolaus Kröger, Direktor der Klinik für Stammzelltransplantation am Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, und Prof. Dr. med. Oliver Witzke, Direktor der Klinik für Infektiologie am Universitätsklinikum Essen, die neue und innovative Therapieoption LIVTENCITY^® bei refraktärer/resistenter (r/r) CMV-Infektion vor und berichteten über Möglichkeiten und Grenzen bei der Behandlung von CMV-Infektionen nach Transplantation.

Das Cytomegalievirus (CMV) hat weltweit eine hohe Seroprävalenz von 60 % in den industrialisierten Ländern und bis über 90 % in Entwicklungsländern.⁷ Nach einer Infektion kann es wie alle Herpesviren lebenslang latent im Körper persistieren, mit der Möglichkeit einer Reaktivierung in immunsuppressiven Phasen.^7,8 Während die Infektion bei Immunkompetenten meist asymptomatisch ist, können bei Menschen mit unreifem oder supprimiertem Immunsystem – darunter Patienten nach solider Organtransplantation (SOT) oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) – schwere systemische und gewebeinvasive Erkrankungen auftreten.^1,5,7 Die CMV-Infektion ist die bedeutsamste virale Infektion in der Transplantationsmedizin und kann durch direkte und indirekte virale Effekte zu Endorgankrankheiten (wie Nephritis, Hepatitis, Karditis), opportunistischen Infektionen sowie zum Transplantatverlust bei SOT-Empfängern und zur Graft-versus-Host- Erkrankung bei HSZT-Empfängern führen.² In einem zu Beginn der Pressekonferenz gezeigten Video berichtete ein Patient eindrücklich von seinen persönlichen und belastenden Erfahrungen während einer CMV-Infektion nach einer Nierentransplantation.

Das Risiko für eine Reaktivierung hängt vom CMV-Serologiestatus von Spender (D) und Empfänger (R) ab.⁸ «Bei SOT ist das Risiko am höchsten bei positivem Spender und negativem Empfänger», erläuterte Budde. «Nach allogener HSZT ist die CMV-Reaktivierung insbesondere bei der Konstellation CMV-seronegativer Spender und CMV-seropositiver Empfänger hoch», ergänzte Kröger. Mögliche Anti-CMV-Strategien wären z. B. die Selektion des Spenders, die CMV-Prophylaxe in der Frühphase nach Transplantation, die präemptive Therapie bei asymptoma- tischem Virusnachweis unter engem PCR-Monitoring und einer rechtzeitigen Therapie bei Krankheit. Eine Impfung gegen CMV befände sich in klinischer Prüfung.⁸

Herausforderung CMV-Therapie und -Resistenz
Für die Prophylaxe und Therapie einer CMV-Infektion waren bislang mit Valganciclovir/Ganciclovir, Foscarnet, Cidofovir und Letermovir nur wenige antivirale Medikamente zugelassen, die die virale DNA-Polymerase oder den viralen DNA-Terminase-Komplex hemmen.⁸ Allerdings schränken renale und hämatologische Toxizitäten der Virostatika deren Anwendung zum Teil ein.^8,9 Ein relevantes Problem sei auch die Entwicklung von Resistenzen und Kreuzresistenzen unter Virostatika^8,9, die mit einem schlechten Outcome und mit einer hohen Morbidität und Mortalität einhergehen¹⁰, so Budde. CMV-Resistenzen werden bei 5 % bis 10 % aller SOT-Patienten beobachtet.¹¹

Die Behandlung von Transplantatempfängern mit r/r CMV-Infektion/CMV-Erkrankung ist eine Herausforderung, da die Patienten häufig eine lange antivirale Therapie benötigen.⁴ Bis vor kurzem gab es keine zugelassene Therapie und die Therapieoptionen waren daher eingeschränkt – mit unklarer Effektivität und hoher Toxizität.^4,5 «Der Bedarf eines effektiven und nebenwirkungsarmen Medikamentes für die Behandlung von Patienten mit r/r CMV-Infek- tionen ist deshalb hoch», betonte Budde.³ Mit Maribavir, einem kompetitiven Inhibitor der pUL97-Proteinkinase, die an der viralen DNA-Replikation, der Verpackung und der Ausschleusung der viralen Kapside aus dem Zellkern beteiligt ist, stehe jetzt ein neues oral gut bioverfügbares Medikament mit multimodaler Anti-CMV-Aktivität zur Verfügung.⁴ Das Benzimidazolribosid Maribavir greife an anderen CMV-Zielstrukturen an als die bisher verfügbaren CMV-Therapien und sei so auch in der Regel noch antiviral aktiv, wenn eine Resistenz gegen andere Substanzen vorliege, erklärte Witzke.⁶ Laut Kröger sei auch nach allogener HSZT die CMV-Resistenz und deren Behandlung eine große Herausforderung. Bis zu 14,5 % der Hochrisikopatienten seien von einer Resistenz betroffen.¹² «Hier ist das seit November 2022 in Deutschland zugelassene LIVTENCITY^® (Maribavir) eine willkommene und erfreuliche Therapieoption, die wir jetzt bei unseren Patienten mit r/r CMV-Infektionen einsetzen können. Neue Medikamente wie Maribavir für r/r CMV-Infektionen können die Prognose von Patienten mit allogener HSZT verbessern.»

Wirksamkeit und Sicherheit von Maribavir bei r/r CMV-Infektion in der SOLSTICE-Studie
Witzke berichtete, dass die Effektivität und Sicherheit von Maribavir in der zulassungsrelevanten klinischen Phase- III-Studie SOLSTICE untersucht wurde.⁴ In dieser multizentrischen, aktiv kontrollierten, Open-label-Studie wurden 352 HSZT- und SOT-Empfänger mit r/r CMV-Infektion eingeschlossen. Sie wurden 2:1 randomisiert für 8 Wochen mit Maribavir (n = 235) oder mit einer vom Studienarzt zugewiesenen konventionellen Virostatikatherapie (Gan- ciclovir, Valganciclovir, Foscarnet, Cidofovir als Monotherapie oder in Kombination, n = 117) behandelt und weitere 12 Wochen nachbeobachtet.⁴ Unter Maribavir erreichte ein signifikant höherer Anteil der Patienten den primären Endpunkt einer CMV-Virämie-Clearance am Ende der Behandlungsphase in Woche 8 im Vergleich zur konventio- nellen Virostatikatherapie (56 % vs. 24 %).⁴ Außerdem erreichte ein größerer Anteil der mit Maribavir behandelten Patienten den wichtigsten sekundären Endpunkt, eine CMV-Virämie-Clearance und Symptomkontrolle in Woche 8 und Aufrechterhaltung bis Woche 16 (19 % vs. 10 %).⁴ Als häufigste Nebenwirkung bei Maribavir traten meist leichte und vorübergehende Geschmacksstörungen auf (37 % vs. 3 %).4 Unter Maribavir wurden verglichen mit Valganciclovir/Ganciclovir seltener Neutropenien (9 % vs. 34 %) und im Vergleich zu Foscarnet seltener akute Nierenschäden (9 % vs. 21 %) beobachtet.⁴ «Die Untersuchung zeigte, dass r/r CMV-Infektionen mit hoher Sicher- heit und Effektivität mit Maribavir behandelt werden konnten», so das abschließende Fazit von Witzke.

Jean-Luc Delay, Geschäftsführer der Takeda Pharma, unterstrich das Engagement des Unternehmens, innovative Therapien in neuen Therapiegebieten wie in der Transplantationsmedizin zu entwickeln: «Mit unserem neuen Produkt LIVTENCITY^® möchten wir eine therapeutische Lücke schließen. Eine CMV-Infektion stellt viele Trans- plantationspatienten auf dem Weg zur Genesung vor eine große Herausforderung. Aber jetzt haben wir mit dem innovativen, CMV-spezifischen Wirkstoff Maribavir eine neue Option, die eine wirksame und sichere Behandlung von r/rCMV-Infektionen nach Transplantation ermöglicht. Und so haben wir die Chance bei CMV-Infektionen nach Transplantation ein Organ oder gar ein Leben zu retten, das andernfalls durch das Virus verloren gehen würde.»

* LIVTENCITY wird zur Behandlung einer Cytomegalievirus(CMV)-Infektion und/oder -Erkrankung angewendet, die refraktär ist (mit oder ohne Resistenz) gegenüber einer oder mehreren vorhergehenden Therapien, einschließlich mit Ganciclovir, Valganciclovir, Cidofovir oder Foscarnet, bei erwachsenen Patientinnen und Patienten, die sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSZT) oder einer Transplantation solider Organe (SOT) unterzogen haben.⁶

Quellen
¹ Crough T, Khanna R. Clin Microbiol Rev 2009; 22: 76-98, Table of Contents.
² Stern A, Papanicolaou GA. Curr Infect Dis Rep 2019; 21: 45.
³ Khawaja F et al. Clin Microbiol Infect 2022; 29: 44-50.
⁴ Avery RK et al. Clin Infect Dis 2022; 75: 690-701.
⁵ Gerna G et al. Expert Opin Pharmacother 2019; 20: 1429-1438.
⁶ Fachinformation LIVTENCITY^® (Maribavir). Stand November 2022.
⁷ Griffiths P, Reeves M. Nat Rev Microbiol 2021; 19: 759-773.
⁸ Gesellschaft für Virologie(GfV e.V.), Deutsche Vereinigung zur Bekämpfung der Viruskrankheiten (DVV e.V.). AWMF online. Virusinfektionen bei Organ- und allogen Stammzell-Transplantierten: Diagnostik, Prävention und Therapie, S2k-Leitlinie. https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/093-002l_S2k_Virusinfektionen- Organtransplantierte-alloge-Stammzell-Transplantierten-Diagnostik-Praevention-Therapie__2019-06.pdf; abgerufen am 23.01.2023.
⁹ Gugliesi F et al. Microorganisms 2020; 8: 685
¹⁰ Chemaly RF et al. Clin Infect Dis 2019; 68: 1420-1426.
¹¹ Lurain NS, Chou S. Clin Microbiol Rev 2010; 23: 689-712.
¹² Yong MK et al. Transplant Cell Ther 2021; 27: 957-967.

Über Takeda
Takeda ist ein global führendes, wertebasiertes, forschendes, biopharmazeutisches Unternehmen mit Hauptsitz in Japan. Wir haben uns der Erforschung und Bereitstellung lebensverändernder Therapien verschrieben. Dabei werden wir von unserer Verpflichtung gegenüber Patienten, unseren Mitarbeitenden und der Umwelt geleitet. Takeda fokussiert seine Forschung auf vier Therapiegebiete: Onkologie, Seltene Genetische Erkrankungen & Hämatologie sowie Neurowissenschaften und Gastroenterologie. Außerdem investiert Takeda zielgerichtet in Forschungsaktivitäten in den Bereichen Plasmabasierte Therapien und Impfstoffe. Takeda in Deutschland gehört mit rund 2.300 Mitarbeiterinnen und Mitarbeitern zu den weltweit größten Landesgesellschaften von Takeda. www.takeda.de

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