Tx-Insight 2018 im Transplantationszentrum München

Hamburg, 13. Juni 2018. Im Transplantationszentrum (TxM) der Ludwig-Maximilians-Universität München stellten Transplantationsmediziner auf der von Chiesi unterstützten Tx-Insight Pressekonferenz die Bereiche Nieren-, Leber-, Pankreas-, Lungen- und Herztransplantation an diesem Zentrum vor. Unter dem Vorsitz von PD Dr. Manfred Stangl, chirurgischer Leiter Nieren-/Pankreas-Tx, und PD Dr. Antje Habicht, internistische Leiterin Nieren-/Pankreas-Tx, diskutierten sie die großen Herausforderungen in der Transplantationsmedizin, wie beispielsweise die abnehmende Zahl an Spenderorganen und das frühzeitige Erkennen und Verhindern von Abstoßungsreaktionen. Darüber hinaus erläuterten die Experten die Vorteile der interdisziplinären Versorgung der Patienten und gaben einen spannenden Einblick in aktuelle Forschungsprojekte am TxM.

Interdisziplinäre Zusammenarbeit für ein besseres Outcome der transplantierten Organe

„Das Transplantationszentrum München (TxM) ist eines der wenigen Zentren in Deutschland, an dem alle Organe – von der Niere bis zum Dünndarm – transplantiert werden“, betonte Stangl. Bereits 1966 erfolgte in München die erste Nieren- und drei Jahre später die erste Herztransplantation, berichtete Habicht. Weitere Meilensteine in der langen Erfolgsgeschichte der Transplantation in München waren u.a. die erste Implantation eines künstlichen Herzunterstützungssystems in Europa (1993) sowie die erste Nieren-Tx nach nicht verwandter Lebendspende vom Ehepartner in Deutschland (1994). Die Transplantationsmedizin habe sich ab den 1980er Jahren rasant weiterentwickelt, was vor allem durch die Beherrschbarkeit der Abstoßungsreaktion durch Immunsuppressiva wie Ciclosporin oder Tacrolimus ermöglicht wurde. Das TxM in der heutigen Form setze laut Habicht auf ein interdisziplinäres Konzept, bei dem alle Abteilungen „auf kurzem Weg“ zusammenarbeiten und dabei die Patienten von deder Vorbereitung über die Transplantation selbst bis hin zur Nachsorge gemeinsam betreuen.

Die größten Herausforderungen in der Transplantationsmedizin bestünden heute darin, dass einerseits das Alter der Patienten mit Endorganversagen stetig steige und sie zunehmend mehr Nebenerkrankungen hätten, und andererseits die Spenderzahlen seit 2010 zurückgingen bei gleichzeitigem Anstieg von Alter und Vorerkrankungen der Spender. Ein Teil der Spenderorgane sei daher ungeeignet. Insgesamt komme es so zu deutlich längeren Wartezeiten für ein passendes Organ – in München z. B. im Mittel acht Jahre für eine Niere, erklärte Habicht. „Umso wichtiger ist für uns das interdisziplinäre Vorgehen, denn so können wir besser zur langfristigen Erhaltung der Organfunktionen beitragen.“

Nierentransplantation – frühzeitige Erkennung von Abstoßungsreaktionen wichtig

„Das TxM ist eines der größten Zentren in Deutschland für Nierenlebendspenden“, erklärte Stangl. Entgegen dem allgemeinen Trend seien hier die Zahlen in München wieder leicht ansteigend. Inzwischen habe sich gezeigt, dass eine Lebendspende für den Spender aber doch – wenn auch nur sehr geringe – Gefahren, wie z. B. ein leichter Anstieg des Risikos für Herzinfarkt oder neurodegenerative Erkrankungen, mit sich bringt. „Daher müssen Spenderrisiko und Benefit für den Empfänger sehr genau gegeneinander abgewogen werden“, betonte Stangl.

Wichtig ist ein Monitoring des Transplantates: Eine Abstoßung muss rechtzeitig erkannt und entsprechend behandelt werden. In München wird hierzu intensiv geforscht. Unter anderem wird an der Entwicklung eines Speicheltests zur Früherkennung immunologischer Reaktionen gearbeitet, mit dem Ziel, dass der Patient den Test mit einem Stick selbst durchführen kann. Auf diese Weise könnte eine Behandlung frühzeitig eingeleitet werden. „Unser Ziel muss es sein, die wenigen Organe, die wir zur Verfügung haben, so lange wie möglich funktionsfähig zu halten“, so Stangl. Weitere Forschungsschwerpunkte sind u.a. die Darstellung immunologischer Reaktionen mittels Magnetresonanztomographie sowie die normotherme Perfusion der Niere (postmortal) vor der Transplantation und der Einsatz von T- oder Stammzellen bei Lebendspenden zur Immunmodulation.

Lebertransplantation – Selektion der geeigneten Patienten ist eine Herausforderung

„Entgegen dem allgemeinen Trend steigt in München die Zahl der Lebertransplantationen“, berichtete Prof. Markus Guba, geschäftsführender Oberarzt und Leiter der Sektion Hepatobiliäre Chirurgie und Transplantation. Hepatozelluläres Karzinom (HCC), alkoholische Lebererkrankung und primär biläre Zirrhose sind heute die häufigsten Indikationen für eine Leber-Tx. Meist erfolgt eine postmortale Voll-Leber-Tx, die Teil-Leber-Tx (postmortal bzw. als Lebendspende) kommt vergleichsweise nur selten zum Einsatz. Eine Herausforderung der Leber-Tx sei laut Guba die Selektion der geeigneten Patienten: Häufig sei es bei den Patienten, die auf der Warteliste weit oben stehen, fraglich, ob sie aufgrund ihrer Krankheitssituation den schweren Eingriff überhaupt überstehen können. Auch sei oft die Gebrechlichkeit des Patienten – objektivierbar anhand der Muskelmasse – ein limitierender Faktor. Berücksichtigt werden müssten zudem die psychiatrischen und somatischen Komorbiditäten.

In München werde intensiv im Bereich der Transplant-Onkologie geforscht, erklärte Guba, da ein HCC einer der häufigsten Gründe für eine Leber-Tx sei. Des Weiteren seien zwei Studien in Planung zur Teilleber-Tx mit verzögerter Hepatektomie bei ausgewählten Patienten mit nicht-resektablen Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms bzw. eines nicht-resektablen HCC. Da auch bei der Leber-Tx Organmangel herrsche, werde auf marginale (nicht perfekte) Spenderogane, d. h. Organe z. B. von älteren Menschen, zurückgegriffen. Um solche Organe zu optimieren, laufe die Forschung auf Hochtouren, z. B. zu normothermer Perfusion, ggf. auch mit Medikamenten. Darüber hinaus werde versucht, die Immunsuppression zu minimieren. Dieser Ansatz wird im TxM auch bei Nieren-Tx verfolgt. In diesem Rahmen wird in einem geplanten Studienprojekt als Immunsuppressivum Envarsus^® verwendet.

Envarsus^® ist ein retardiertes Tacrolimus-Präparat mit veränderter Galenik (MeltDose^®-Technologie) und einer erhöhten Bioverfügbarkeit zur einmal täglichen Gabe.(2) Für Envarsus^® konnte ein stabiles, flacheres pharmakokinetisches Profil mit einer geringeren Fluktuation im Vergleich zu einer Formulierung mit sofortiger Freisetzung (2 x tgl.) bzw. konventionell retardiertem Tacrolimus (1 x tgl.) in der offenen prospektiven Studie ASTCOFF gezeigt werden.(3) Die ASTCOFF-Studie, die alle drei verfügbaren Tacrolimus-Formulierungen verglichen hat, empfiehlt eine Dosisreduktion mit Envarsus^® um 30 % bzw. 36 % verglichen mit den beiden Vergleichsformulierungen dieser Studie.(3)

Durch das stabile, flachere PK-Profil wird die Studie des TxM die Hypothese verfolgen, dass durch den Einsatz von Envarsus^® als Tacrolimus-Präparat eine stabile Tacrolimus-Minimierung mit adäquater Immunsuppression erreicht wird.

Pankreastransplantation – zur Zeit die einzige Möglichkeit, Typ-1-Diabetes zu heilen

„Diabetes mellitus ist eine schwerwiegende Erkrankung, die dramatisch zunimmt“, erläuterte Prof. Jochen Seißler, Leiter des Diabetes-Zentrums der LMU München. Weltweit sind bereits ca. 425 Millionen Menschen(4) betroffen, etwa 5 % davon leiden am Typ 1. Problematisch ist die hohe Rate an Komplikationen: „Hierzulande kommt es als Diabetesfolge z. B. alle 15 Minuten zu einem tödlichen Herzinfarkt, alle 40 Minuten zu einem tödlichen Schlaganfall und pro Stunde muss ein Diabetiker erstmals an die Dialyse“, berichtete Seißler. Die Pankreas-Tx sei zur Zeit die einzige Möglichkeit, um bei Typ-1-Diabetes ein physiologisches Insulin-Wirkprofil zu erreichen. In München wurden in 39 Jahren schon über 500 Bauchspeicheldrüsen transplantiert, isoliert oder in Kombination mit einer Niere. Laut Seißler habe sich entgegen früheren Befürchtungen gezeigt, dass – bei geeigneten Patienten – mit der simultanen Pankreas-Nieren-Transplantation (SPK) bessere Langzeitergebnisse erreicht werden können als mit alleiniger Nieren-Tx.(5) „Die SPK schützt die Nierenfunktion und senkt die Mortalitätsrate“, so Seißler.(5) Laut Seißler sollte eine Pankreas-Tx bei allen Patienten mit Typ-1-Diabetes erwogen werden, bei denen aufgrund einer terminalen Niereninsuffizienz eine Nieren-Tx in Betracht gezogen wird oder bei denen bereits eine andere Organverpflanzung stattgefunden hat oder geplant ist.

Aber das Ziel, Typ-1-Diabetes zu heilen, könne für die große Zahl der Betroffenen und dem gleichzeitigen Organmangel nur mit neuen Therapieansätzen erreicht werden, erkläre Seißler. Daher forsche man in München zur Transplantation von genetisch modifizierten Schweineorganen bzw. -zellen. Da es bei einer Xenotransplantation (Tier auf Mensch) zu Speziesinkompatibilitäten, also zu Immunreaktionen mit der Bildung von Xenoantigenen kommt, müssen die Spendertiere genetisch so verändert werden, dass die Zellen immunmodulierende Moleküle exprimieren. Die ersten Ergebnisse mit in Diabetes-Mäuse verpflanzten transgenen Schweine-Inselzellen seien vielversprechend verlaufen, schloss Seißler.

Lungentransplantation – Ziel ist die Verbesserung des Langzeiterfolges

Ausgewählte Patienten mit Lungenerkrankungen, wie der chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (COPD), Mukoviszidose oder Lungenfibrose, kommen im Endstadium der Krankheit für eine Transplantation in Frage, erklärte PD Dr. Nikolaus Kneidinger, Oberarzt und Leiter Lungentransplantation und Interstitielle Lungenerkrankungen. In München seien in den letzten Jahren die Lungen-Tx-Zahlen weitgehend stabil, trotz Rückgang der Spenderorgane. Das Münchner Lungen-Tx-Programm gehöre weltweit zu den zehn größten, so Kneidinger. Die zentrale Herausforderung bei der Lungen-Tx sei die Verbesserung des Langzeiterfolges, denn die Lungen-Tx schneide mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von ca. 60–70 %(6) am schlechtesten von allen soliden Organen ab. Der limitierende Faktor ist die chronische Abstoßung des Transplantates, die sich in einer entzündlichen Verengung der Atemwege (konstriktive Bronchiolitis) äußert, sodass die Luft nicht richtig ausgeatmet werden kann, was wiederum zu einer Überblähung der Lunge führt. Seit Kurzem sei bekannt, dass es im Rahmen der chronischen Abstoßung auch zu Vernarbungen (Fibrosierung) der Lunge kommen kann. Dies sei zwar selten, aber mit einer schlechteren Prognose vergesellschaftet, erläuterte Kneidinger.

Wichtig ist laut Kneidinger, die Abstoßungsreaktionen möglichst frühzeitig zu entdecken. Bereits beim ersten Auftreten einer solchen Reaktion können anhand von Lungenfunktionsmessungen unterschiedliche Phänotypen identifiziert werden, wie Untersuchungen in München bei lungentransplantierten Patienten mit Überblähung und Vernarbungen zeigen konnten. Diese Phänotypen erlauben dann eine Einschätzung der Prognose, sodass gegebenenfalls mit zusätzlichen Therapien gegengesteuert werden kann.(7) Zudem ergab eine weitere Studie, dass das Auftreten von donor-spezifischen Antikörpern (DSA) mit chronischer Abstoßung und schlechter Langzeitprognose assoziiert ist. Mit einem engmaschigen Monitoring können die Patienten mit hohem Risiko für eine humorale Abstoßung identifiziert und entsprechende therapeutische Maßnahmen eingeleitet werden.(8)

Herztransplantation – lange Wartezeit auf Spenderorgan verschlechtert das Outcome

Im Münchner Zentrum wurden bereits über 1000 Herzen verpflanzt, erklärte Prof. Sandra Eifert, Oberärztin an der Herzchirurgischen Klinik und Poliklinik der LMU. Aber auch hier sinken die Zahlen aufgrund des Organmangels. Die mittlere Wartezeit für ein neues Herz liege momentan bei ca. vier Jahren, bei dringlich gelisteten Fällen bei 10–12 Monaten. Etwa ein Fünftel der Patienten versterben während der Wartezeit, die anderen seien dann zum Zeitpunkt der Tx oft in sehr schlechtem Zustand, was natürlich einen negativen Einfluss auf das Outcome habe. Die technischen Entwicklungen ermöglichen inzwischen den Einbau von „Kunstherzen“ (Ventricular Assist Devices, VAD). Diese werden zur Überbrückung bis zur Herztransplantation, als endgültige Lösung bis zum Lebensende oder bis zur Entscheidungsfindung implantiert. In seltenen Fällen, z. B. entzündlichen Erkrankungen, werden sie wieder ausgebaut.

Hauptforschungsbereich ist in München laut Eifert die Xenotransplantation (mit transgenen Schweineherzen). Daneben werden die geschlechterspezifischen Unterschiede bei der Herz-Tx erforscht. Männern leiden häufiger an einer systolischen (die Anspannnungsphase betreffenden) Herzinsuffizienz, Frauen an einer diastolischen (die Entspannungsphase betreffenden). Bei Männern hat die Ejektionsfraktion einen entscheidenden Einfluss, bei Frauen Alter und Diabetes.(9) Insofern wäre eine „gender-matched“ Transplantation ideal, aber leider aufgrund der geringen Zahl der zur Verfügung stehenden Organe praktisch kaum durchführbar, schloss Eifert.

Die lange und vor allem auch sehr erfolgreiche Geschichte des Münchner Transplantationszentrums ist nicht zuletzt das Ergebniss der engen Zusammenarbeit aller Disziplinen bzw. Abteilungen, bei der die Patienten die gesamte Zeit intensiv betreut werden. Selbst das Therapiekonzept für die Nachsorge wird interdisziplinär ausgearbeitet und überwacht.

Die Chiesi Gruppe
Chiesi Farmaceutici S.p.A. ist ein internationales, privat geführtes Pharma-Unternehmen mit Hauptsitz in Parma, Italien. Chiesi widmet sich der Forschung, der Entwicklung und dem Vertrieb innovativer verschreibungspflichtiger, therapeutischer Produkte in den Bereichen Atemwegserkrankungen, Neonatologie, Transplantationsmedizin sowie Seltene Erkrankungen. Das 1935 gegründete Unternehmen beschäftigt heute über 4.800 Mitarbeiter in weltweit 26 Tochtergesellschaften und vertreibt seine Produkte in über 70 Ländern. Im Jahr 2016 konnte ein Umsatz von 1,571 Mrd. Euro erzielt werden.

Die Chiesi GmbH in Deutschland
Die Chiesi GmbH mit ihrem Sitz in Hamburg beschäftigt in Deutschland insgesamt 300 Mitarbeiterinnen und Mitarbeiter im Innen- und Außendienst. Als eine der größten Vertriebsgesellschaften von Chiesi erwirtschaftete sie im Jahr 2016 einen Umsatz von insgesamt 153 Mio. Euro. Chiesi unterstützt alle an der Versorgung der Patienten Beteiligten darin, diesen ein besseres Leben zu ermöglichen und engagiert sich in der Gestaltung und Fortentwicklung des Gesundheitssystems. 2017 wurde Chiesi erneut vom TOP Employers Institute als Top Arbeitgeber ausgezeichnet.

Referenzen
1 Schütte-Nütgen K et al. Curr Drug Metab. 2018; DOI: 10.2174/1389200219666180101104159.
2 Fachinformation Envarsus^®, Stand April 2016
3 Tremblay S et al. Am J Transplant 2017; 17(2): 432–442
4 International Diabetes Federation. Diabetes Atlas 2017. http://www.diabetesatlas.org/resources/2017-atlas.html
5 Lindahl JP et al. Diabetologia 2013; 56: 1364–1371
6 Neurohr C et al. Transpl Int 2009; 22(6): 635–643
7 Kneidinger N et al. Eur Respir J 2017; 49(4): 1601315. doi: 10.1183/13993003.01315-2016.
8 Kauke T et al. Tissue Antigens 2015; 86: 178–185. doi:10.1111/tan.12626
9 Kaczmarek I et al. Thorac Cardiovasc Surg 2013; 61(1): 29–36

Basisinformationen
Envarsus^® 0,75 mg Retardtabletten, Envarsus^® 1,0 mg Retardtabletten, Envarsus^® 4,0 mg Retardtabletten. Wirkstoff: Tacrolimus. Zus.: Jede Retardtablette enthält 0,75 mg/1,0 mg/4,0 mg Tacrolimus (als Monohydrat), sonst. Best.: Hypromellose, Lactose-Monohydrat, Macrogol 6000, Poloxamer 188, Magnesiumstearat, Weinsäure (E334), Butylhydroxytoluol (E321), Dimeticon 350. Anw.: Prophylaxe der Transplantatabstoßung b. erwachsenen Nieren- od. Lebertransplantatempfängern. Behandlung der Transplantatabstoßung, die sich gegenüber anderen Immunsuppressiva als therapieresistent erweist, b. erwachsenen Patienten. Gegenanz.: Überempfindlichkeit gegen einen d. Bestandteile u. sonstige Makrolide. Nebenw.: Tacrolimus verringert die körpereigenen Abwehrmechanismen und kann die Anfälligkeit für Infektionen erhöhen. Schwerwiegende Nebenw. einschließl. allergische u. anaphylaktische Reakt. können auftreten. Über gutartige u. bösartige Tumoren wurde nach Behandlung mit Envarsus berichtet. Sehr häufig: erhöhte Blutzuckerspiegel, Diabetes mellitus, erhöhte Kaliumkonz. im Blut, Schlafstörungen, Zittern, Kopfschmerzen, erhöhter Blutdruck, anormale Leberfunktionstests, Durchfall, Übelkeit, Nierenbeschwerden. Häufig: geringere Anzahl v. Blutkörperchen, erhöhte Anzahl weißer Blutkörperchen, Veränd. der Anzahl roter Blutkörperchen, verringerte Konz. v. Magnesium, Phosphat, Kalium, Calcium od. Natrium im Blut, Flüssigkeitsüberlastung, erhöhte Harnsäure- od. Fettspiegel im Blut, verringerter Appetit, erhöhte Blutsäurewerte, andere Veränderungen der Blutsalze, Angsterscheinungen, Verwirrtheit u. Desorientiertheit, Depression, Stimmungsschwankungen, Alpträume, Halluzinationen, psychiatrische Erkrankungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen, Kribbeln u. Taubheitsgefühl (manchmal schmerzhaft) in Händen u. Füßen, Schwindelgefühle, Schreibstörungen, Erkrankungen des Nervensystems, verschwommenes Sehen, verstärkte Lichtempfindlichkeit, Augenerkrankungen, Ohrensausen, verringerte Durchblutung d. Herzgefäße, beschleunigte Herzfrequenz, Blutungen, teilweiser od. vollständiger Verschluss v. Blutgefäßen, herabgesetzter Blutdruck, Kurzatmigkeit, Veränderungen des Lungengewebes, Flüssig- keitsansammlung um die Lunge, Rachenentzündungen, Husten, grippeartige Symptome, Magenprobleme wie Entzündung od. Geschwüre in Verb. mit Bauchschmerzen od. Durchfall, Magenblutung, Entzündung od. Geschwür im Mund, Flüssigkeitsansammlung im Bauch, Erbrechen, Bauchschmerz, Verdauungsstörungen, Verstopfung, Darmgase, Blähungen, weiche Stühle, Erkrankungen d. Gallenwege, Gelbfärbung d. Haut infolge v. Lebererkrankungen, Schädigung des Lebergewebes u. Leberentzündungen, Juckreiz, Ausschlag, Haarausfall, Akne, verstärktes Schwitzen, Gelenkschmerzen, Schmerzen in Gliedmaßen u. Rücken, Muskelkrämpfe, beeinträchtigte Nierenfunktion, verringerte Harnbildung, eingeschränktes od. schmerzhaftes Harnlassen, allg. Schwäche, Fieber, Flüssigkeitsansammlung im Körper, Schmerzen u. Beschwerden, erhöhte Blutspiegel d. alkalischen Phosphatase, Gewichtszunahme, gestörtes Temperaturempfinden, unzureichende Funktion des transplantierten Organs. Gelegentlich: Veränderungen d. Blutgerinnung, Verringerung d. Anzahl aller Blutkörperchen, Dehydrierung, Unfähigkeit zu urinieren, auffällige Ergebnisse in Blutuntersuchungen: verringerte Eiweiß- od. Zuckerwerte, erhöhte Phosphatspiegel, Erhöhung d. Lactatdehydrogenasekonz., Koma, Hirnblutungen, Schlaganfall, Lähmung, Gehirnerkrankungen, Sprachstörungen, Gedächtnisprobleme, Linsentrübung, vermindertes Hörvermögen, unregelmäßiger Herzschlag, Herzstillstand, verminderte Herzleistung, Herzmuskelerkrankungen, Herzmuskelvergrößerung, starkes Herzklopfen, abnormales EKG, abnormale Herz- u. Pulsfrequenz, Blutgerinnsel in Arm- od. Beinvene, Schock, Atembeschwerden, Erkrankungen d. Atemwege, Asthma, Darmverschluss, erhöhte Blutamylasewerte, Rückfluss des Mageninhalts in den Rachen, verlangsamte Magenentleerung, Hautentzündungen, brennendes Gefühl unter Sonneneinwirkung, Gelenkerkrankungen, Menstruationsschmerz u. abnorme Regelblutungen, Multiorganversagen, grippeartige Erkrankung, erhöhte Empfindlichkeit gegen Wärme u. Kälte, Druckgefühl auf der Brust, Zittrigkeit od. Krankheitsgefühl, Gewichtsverlust. Selten: geringfügige Blutungen in Ihrer Haut durch Blutgerinnsel, erhöhte Muskelsteifigkeit, Blindheit, Taubheit, Flüssigkeitsansammlung um das Herz, akute Atemlosigkeit, Zystenbildung in der Bauchspeicheldrüse, Durchblutungsstörungen in d. Leber, schwere Erkrankung mit Blasenbildung (Haut, Mund, Augen, Geschlechtsorgane), verstärkter Haarwuchs, Durst, Stürzen, Beklemmung im Brustbereich, verringerte Beweglichkeit, Geschwüre. Sehr selten: Muskelschwäche, abnorme Befunde b. Ultraschalluntersuchungen des Herzens, Leberversagen, schmerzhaftes Harnlassen mit Blut im Urin, Zunahme des Fettgewebes. Häufigkeit nicht bekannt: Fälle v. Erythroblastopenie, Agranulozytose, hämolytische Anämie.
Verschreibungspflichtig. Stand: Juli 2015. Chiesi GmbH, Hamburg